文章来源：中国脑血管病杂志, 2021, 18(12):864-869.
作者：白雪松 焦力群
通信作者:焦力群,Email:liqunjiao@sina.cn
摘要:急性缺血性卒中是一种较为常见的致死和致残原因,已成为影响世界经济和公共卫生的问题之一｡目前机械取栓作为治疗急性大血管闭塞性卒中的首选治疗方式,其相关研究日渐成为卒中领域临床研究的热点｡笔者对近年来机械取栓治疗中特殊患者的选择､术式选择和术后管理方面的研究进展进行了综述,希望能为临床医师或相关的科研人员提供参考｡
急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)是一种较为常见的致死和致残原因,已成为影响世界经济和公共卫生的问题之一｡2015 年,多项具有里程碑意义的随机对照试验(randomized controlledtrial, RCT)结果证实,机械取栓对急性前循环大血管闭塞性卒中的疗效优于静脉组织型纤溶酶原激活剂[1-5]｡因此,美国心脏协会和美国卒中协会推荐机械取栓作为前循环AIS 的一线治疗方式[6]｡但是由于RCT研究患者入组标准较为苛刻,且各研究关注点不同,因此机械取栓仍有许多问题尚不明确,值得深入探讨｡笔者对近年来机械取栓治疗急性大血管闭塞性卒中的患者选择､术式选择和术后管理等热点问题的研究进展进行综述,以期为临床医师及相关的科研人员提供参考｡
1 患者选择
1.1 高龄(≥80岁)或超高龄(≥90 岁)急性大血管闭塞性卒中患者
既往机械取栓治疗急性大血管闭塞性卒中的RCT研究中,患者的入组标准极少包含≥80 岁患者｡Goyal 等[7]的Meta 分析中,1 287 例急性大血管闭塞性卒中患者中≥80 岁的患者仅198 例｡高龄患者因年龄大导致的脑组织､血管条件差以及自身功能状态不良等可能增加机械取栓术相关并发症的发生风险[8]｡关于高龄是否与患者90 d 良好神经功能预后具有相关性的研究结果不尽相同｡关于≥80 岁患者与<80 岁患者机械取栓效果对比的Meta分析结果显示,高龄患者机械取栓术后可能有更高的病死率[29. 1%(309/1 059)比16. 6%(480/2 895);OR =2. 26,95% CI:1.73 ～ 2. 95,P < 0. 01]和更低的90 d 良好神经功能预后率[26. 1% (276 /1 059)比46.6%(1 349/2 895);OR = 0. 40,95% CI:0. 32 ～0. 50,P < 0. 01][9]｡Fujita 等[10]纳入了150 例≥90 岁的急性大血管闭塞性卒中患者,研究结果显示,相较于标准药物治疗(standard medical therapy,SMT),机械取栓具有更高的90 d 良好神经功能预后率[28. 6% (14/49)比6.9% (7/101);aOR = 8. 44,95% CI:1.88 ～ 37. 97,P < 0. 01]｡因此,高龄不应该作为机械取栓治疗的绝对禁忌,但仍需谨慎选择患者｡目前尚缺乏高质量临床研究分析机械取栓联合SMT 相较于单纯SMT 在高龄和(或)超高龄患者中的优劣,而基于影像学结果的患者筛选标准也需要更多研究结果证实[11]｡
1.2 Alberta 卒中项目早期CT 评分(Albertastroke program early CT score,ASPECTS)< 6 分的急性大血管闭塞性卒中患者
既往的RCT 研究中,ASPECTS < 6 分的AIS 患者大多被排除在外[1-5]｡Kaesmacher 等[12]的研究纳入了237例ASPECTS 0～5 分的急性大血管闭塞性卒中患者,发现血管成功再通是90d良好神经功能预后(aOR= 5. 583,95%CI:1. 964 ～15. 873)和病死率降低( aOR= 0.180, 95% CI: 0. 083～0. 390)的独立影响因素, 且不增加症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage, sICH )的风险 ( aOR =0. 235, 95% CI:0. 062 ～ 0. 887)｡但目前针对ASPECTS <6 分的急性大血管闭塞性卒中患者机械取栓治疗和SMT 的对比研究较少｡来自Goyal 等[7]的Meta分析结果显示,机械取栓与SMT 对ASPECTS 0 ～ 5 分的急性大血管闭塞性卒中患者90 d 良好神经功能预后无差异(cOR = 1. 24,95% CI:0. 62 ～ 2. 49),但结果可能存在偏倚,因为纳入的RCT 研究并非针对这一特殊患者而设计的｡目前,一些针对该组人群的RCT 研究正在进行,如文献[13]和[14],有望为这一领域提供更多的高质量临床证据｡
1.3 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分<6 分的急性大血管闭塞性卒中患者
NIHSS 评分< 6 分的AIS 患者并不少见｡Chin 等[15]研究结果显示,相较于血管未再通,闭塞血管成功再通可提高NIHSS 评分< 6 分患者的良好神经功能预后占比(41 /49 比3 /12,P < 0. 01)｡但目前最佳的再灌注方法尚不明确｡既往大部分RCT研究在对比机械取栓与SMT 治疗时也排除了NIHSS评分< 6 分的患者[1-5]｡Zhao 等[16]的Meta 分析结果显示,机械取栓与SMT 治疗NIHSS 评分< 6 分的AIS 患者的病死率(OR =1. 80,95% CI:0. 88 ～ 3. 65,P =0. 11)及90 d 神经功能预后(OR =1. 10,95% CI:0.74 ～ 1. 64,P = 0. 65)差异无统计学意义,且sICH发生率在机械取栓组较SMT 组更高[5.7%(61/1 061)比1. 9%(26/1 389);OR =3. 21,95% CI:1. 98 ～5. 22,P <0. 01]｡目前有2 项正在进行的临床试验(临床试验注册号NCT03796468､NCT04167527)对比机械取栓治疗与SMT 对NIHSS 评分< 6 分的患者的疗效差异｡
1.4 发病时间>6 h 的急性大血管闭塞性卒中患者
早期的RCT 研究主要针对急性大血管闭塞性卒中发病时间较早的患者[1-5],而后续2 项RCT 研究单独对发病或者距最后正常时间超过6 h 的急性大血管闭塞性卒中患者进行了研究[17-18],其中1 项研究依据临床-影像不匹配标准纳入发病6 ～ 24 h 的患者[17],而另1 项研究根据目标灌注-梗死不匹配纳入发病6 ～ 16 h 的患者[18],2 项研究均得出了基于影像结果筛选的超时间窗患者血管内治疗优于药物治疗的结论｡而近期的的1 项研究通过汇总既往6 项RCT 的临床证据,评估了基于3 种影像模式下的血管内治疗获益情况发现,发病6 ～24 h 的AIS 患者出现临床-影像不匹配或者灌注-梗死不匹配时,机械取栓治疗均可有效减低致残率(临床-影像不匹配组:OR = 3. 57,95% CI:2. 29 ～ 5. 57,P < 0. 01;灌注-梗死不匹配组:OR = 3. 13,95% CI:2. 10 ～ 4. 66,P =0. 001),因此,临床-影像不匹配和灌注-梗死不匹配两种情况,均可作为评估发病6 ～24 h 患者适宜机械取栓的标准[19]｡虽然有小样本研究报道了针对发病超过24 h 的急性大血管闭塞性卒中患者机械取栓治疗的安全性和有效性[20],但目前尚缺乏高级别临床证据｡
1.5 后循环卒中患者
由于后循环与前循环解剖结构的差异,其闭塞后相关影像评估存在特殊性,如评估后循环闭塞侧支灌注水平多采用基底动脉CT 血管成像评分或者后循环侧支评分,评估脑组织梗死情况采用后循环ASPECTS 体系[21-22]｡目前后循环急性大血管闭塞性卒中患者机械取栓与SMT 对比的相关RCT 研究未显示出机械取栓在改善患者90 d 神经功能预后方面的优势[23-24],但是这些研究的影像学评估证据不足｡目前文献报道的后循环卒中的潜在影像评估体系可分为两种,一是基于多模态CT,如CT 灌注成像[25];另一体系基于急诊MRI,如扩散加权成像序列[26]｡两种方式精确性和普及性各有利弊,且均受限于急诊卒中影像设备和人员配备,因此不同中心的选择可能不同｡期待未来影像学的多元化发展可以更好地满足不同卒中中心患者筛选的需求｡除了治疗方式的对比性研究,真实世界的研究也涉及了后循环血管内治疗的其他角度,如手术策略的选择和串联病变治疗[27-28]｡
2 术式选择
2. 1 桥接取栓与直接取栓
近年来,前循环卒中患者行桥接取栓(经静脉溶栓后行机械取栓治疗)还是直接取栓(未经静脉溶栓直接机械取栓治疗)一直是临床上争论的热点,但尚无明确结论｡桥接取栓治疗(如应用阿替普酶溶栓)可以增加早期再灌注的机会,溶解机械取栓装置不能触及的远端血栓[29]｡但是,血栓碎裂可能增加远端栓塞的风险,同时溶栓药物可能增加患者脑出血的风险[30]｡1 项基于亚洲人群的研究结果显示,直接取栓患者的90 d 神经功能预后不劣于桥接取栓(acOR = 1. 07,95% CI:0. 81 ～ 1. 40,非劣性检验P = 0. 04),整体血管再通率可能更低,但差异无统计学意义[79. 4% (243 /306)比84. 5% (267 /316);aOR =0. 70,95% CI:0. 47 ～ 1. 06][31]｡另1 项研究结果也表明,直接取栓治疗的急性大血管闭塞性卒中患者的90 d 良好预后率不劣于桥接取栓[54.3%(63 /116)比46. 6% (55 /118),非劣性检验P =0.003][32]｡近期,LeCouffe 等[33]基于欧洲人群的研究结果表明,直接取栓治疗的急性大血管闭塞性卒中患者90 d 神经功能预后既不优于也不劣于桥接取栓(acOR =0. 84,95% CI:0. 62 ～ 1. 15,P = 0.28),sICH 发生率差异无统计学意义[5. 9% (16 /273)比5. 3% (14 /266);aOR =1. 30,95% CI:0. 60 ～ 2. 81]｡有研究认为桥接取栓具有必要性,其对急性大血管闭塞性卒中患者的血管一次再通率较直接机械取栓更高(P = 0. 003)[34]｡在卒中治疗方面,由于亚洲国家与欧美国家医疗体制上的差异,溶栓治疗仍是多数欧美国家初级卒中中心(尤其不具备取栓条件的)转诊过程中的首选治疗方式[31],一部分患者仍可从单纯溶栓治疗中获益｡因此筛选溶栓抵抗的患者,从而更快地决策是否进行取栓治疗,具有更高的临床价值[29]｡同时,新型溶栓药物,如替奈普酶相比阿替普酶具有更强的纤维蛋白特异性和更长时间的活性[35],可能是未来改善桥接取栓效果的潜在方向｡
2. 2 支架取栓､吸栓与联合取栓
血管内治疗器械的更新推动着机械取栓技术的变革｡Lapergue 等[36]和Turk 等[37]认为,在血管再通率和患者90 d 神经功能预后方面,吸栓的治疗效果不劣于传统的支架取栓｡近期Lapergue 等[38]的研究结果进一步表明了联合取栓(支架取栓联合吸栓)方式相对单纯支架取栓,具有更高的血管成功再通率[86. 2% (175/203)比72. 3% (146/202);aOR =2. 54,95% CI:1. 51 ～ 4. 28,P < 0. 01=｡联合取栓因其更高的血管再通效能,也逐渐被手术医师所青睐,多种相关技术被相继报道,Yeo 等[39]的综述进行了相关总结｡随着取栓支架和吸栓导管的不断研发,如吸栓导管孔径的增大和取栓支架设计的更新,不同取栓技术的效能有望被提高[39]｡取栓技术的首选策略需结合患者具体的影像学特征､闭塞部位和病因学等进行多角度分析,从而实现更快的血管再通,更好地改善患者神经功能预后｡
2. 3 串联闭塞患者的术式选择
串联闭塞引起的AIS 患者占所有卒中患者的10% ～20% [40]｡血管成功再通是这类特殊患者取得良好功能预后的前提｡目前针对这类患者的机械取栓治疗主要存在以下几方面的争论,即颅外血管开通优先还是颅内血管开通优先[41],使用颅外支架置入还是球囊扩张[42],同期治疗还是分期治疗[43]等,不同的治疗策略各有优劣｡此类患者较难进行大规模RCT 研究,因此,更多的临床证据来源于小样本量的研究,但研究结论不一｡因此,除了个体化治疗外,多中心登记研究或许能提供更多的可靠性指导意见｡
2. 4 颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranial atherosclerotic disease, ICAD)患者的术式选择
ICAD 是亚洲人群特殊且常见的疾病,在取栓过程中常需采取补救措施,如球囊扩张或支架置入[44]｡Zhang 等[44]的Meta 分析结果显示,ICAD 相关的AIS 患者机械取栓过程中行颅内动脉球囊扩张合并(或)支架置入补救,与非ICAD 的AIS 患者相比,血管再通率(OR = 0. 67,95% CI:0. 26 ～ 1. 76,P =0. 419)和90 d 良好功能预后(OR = 1. 01,95% CI:0.64 ～ 1. 58,P = 0. 97)差异无统计学意义;sICH 发生率(OR =0. 99,95% CI:0. 59 ～ 1. 68,P = 0. 983)和病死率(OR =1. 26,95% CI:0. 87 ～ 1. 83,P = 0. 225)差异也无统计学意义｡但也有研究提出,直接支架置入或球囊扩张策略与传统取栓+选择性补救策略相比,手术时间更短[39(31,42. 5)min 比54(36,77. 75)min,P = 0. 032],同时90 d 良好神经功能预_后率更高[84. 6% (11 /13)比42. 3% (11 /26),P =0. 017][45]｡但该类研究样本量普遍较小,结果可能存在偏倚｡识别ICAD 病因是目前取栓工作的重点,可能需综合患者临床基线特征､生物标志物和影像学结果等多个方面｡
3 术后管理
3. 1 术后颅内出血
机械取栓术后颅内出血是目前临床上最受关注的术后并发症之一,可能与缺血再灌注损伤､血流动力学改变及手术操作相关[46]｡颅内出血可分为sICH 和无症状性颅内出血｡Goyal 等[7]的Meta 分析结果表明,机械取栓术后sICH 发生率为4. 4%(28 /634)｡既往研究大多重点关注sICH,但对于无症状性颅内出血关注度较低,原因可能是无症状性颅内出血与患者90 d 神经功能预后的关系尚不明确｡Feldman 等[47]的多中心研究发现,无症状性颅内出血与患者机械取栓后良好神经功能预后(aOR =0.84,95%CI:0. 48 ～ 1. 44,P = 0. 53)及早期神经功能改善(aOR =0. 72,95%CI:0. 43 ～1. 22,P =0. 34)均不相关｡机械取栓术后是否发生颅内出血的一些特殊情况被更多关注,如患者术前应用抗凝或抗血小板聚集药物,不同抗凝药物是否增加机械取栓治疗后颅内出血风险｡
3. 2 术后脑水肿
脑水肿是机械取栓术后的另一严重并发症｡血管成功再通能有效减少脑水肿的发生｡Thoren 等[48]的研究发现,血管成功再通能有效降低机械取栓术后脑水肿发生率[13. 0%比23. 6%,aOR = 0. 52,95% CI:0.46 ～0.59]｡近年来,关于机械取栓术后恶性脑水肿形成的危险因素的研究较多,但结论并不一致｡Zhang 等[49]研究纳入243 例AIS 机械取栓患者,结果表明,发病至治疗时间(OR =0. 997,95%CI:0.993 ～1. 000,P = 0. 047)以及N-端脑钠肽前体(OR =1.455,95% CI:1. 057 ～ 2. 003,P = 0. 022)是术后恶性脑水肿的预测因素｡一些其他指标,如静脉引流状态等也值得被关注[50]｡目前机械取栓术后恶性脑水肿的治疗主要依赖于去骨瓣减压手术,但其有效性需要进一步证实[51]｡
3. 3 血压管理
关于机械取栓术围手术期的血压管理,目前尚无确切指导意见｡一些研究将血压与患者90 d 神经功能预后,尤其与颅内出血的关系描绘为“J”型或者“U”型曲线[52]｡机械取栓相关血压管理的研究众多,且角度各异｡从时相上涉及患者基线血压､术中血压波动以及术后血压,血压相关指标(如收缩压､舒张压､平均动脉压等)在不同研究中也均有涉及[53-54]｡近年来血压变异性也被更多研究者关注｡Mistry 等[55]的研究结果显示,血压变异性最高三分位能够有效预测患者较差的90 d 神经功能预后(OR =1. 8 ～3. 5,P < 0. 05)｡个体化的血压管理以及不同的血压管理方案的对比,或许是未来研究的方向｡
综上所述,随着近年来机械取栓相关RCT 研究的广泛开展,相关的临床证据越来越多｡患者选择的影像学证据､手术技术和器械的革新以及患者脑保护､血压调控等多元化治疗与管理将使更多的AIS 患者从机械取栓治疗中受益｡
