广州医科大学附属肿瘤医院的游华等综述基于TLRs的胶质瘤免疫治疗的最新研究进展，结果发表于2021年10月的《Journal of Hematology & Oncology》在线。

——摘自文章章节

神经胶质瘤是一种增殖迅速、具有高度侵袭性的脑肿瘤；由于对放化疗的耐药抵抗作用，术后放化疗标准治疗方案对患者的预后未见明显改观。近年来，针对胶质瘤免疫治疗的相关研究不断涌现，临床前景广阔。Toll样受体（TLRs）作为免疫系统的第一道防线，是细菌、病毒等相关入侵危险的检测系统。有报道称TLRs可在多种类型的肿瘤中引发免疫应答反应。在中枢神经系统中，TLRs在神经元、胶质细胞和免疫细胞中皆有表达，而且在肿瘤细胞的免疫反应调节中发挥重要作用。TLRs可通过配体识别激活细胞内级联反应以促进下游信号传导，抑制或促进肿瘤进展，因此可作为胶质瘤治疗的潜在靶点。目前，针对胶质瘤TLRs免疫靶标开发的靶向疗法，尤其是免疫调节剂TLRs 激动剂的应用在临床试验中已取得有利生存的获益。广州医科大学附属肿瘤医院的游华等综述基于TLRs的胶质瘤免疫治疗的最新研究进展，结果发表于2021年10月的《Journal of Hematology & Oncology》在线。

TLRs家族的十种分型在脑组织中均有表达。在胶质瘤中，TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR9表达升高，特别是在GBM的间充质亚型中尤为显著。在胶质瘤肿瘤微环境中，抗肿瘤作用主要依赖于抗原呈递细胞（APC）的免疫效应，APC通过分泌细胞因子和抗原提呈作用激活TLRs调节免疫反应，从而在肿瘤细胞中诱导细胞毒性。TLRs表达于胶质瘤干细胞（GSC），TLR2、TLR3和TLR4介导的免疫作用是GSC分化必需通路，而GSC激活表达TLR4的胶质瘤相关巨噬细胞（GAMs），GAMs释放IL-6后进一步促进GSC分化，形成促进胶质瘤发展的正反馈循环系统。TLRs位于细胞质膜或体内膜上，主要识别病原相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP），触发免疫信号通路。TLRs触发包括MyD88依赖性和MyD88非依赖性两种通路。MyD88依赖性通路由表面受体（TLR1/2、TLR2/6、TLR4和TLR5）或细胞内受体（TLR7、TLR8和TLR9）与相应配体结合后启动，将MyD88募集到TLRs的TIR结构域诱导myddosome复合体形成，激活转化生长因子激酶1（TAK1）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等下游分子，促进细胞因子转录，释放核因子κB（NF-κB）入核。MyD88非依赖性通路由TLR3和TLR4激活，TLRs结构域招募TRIF形成包含TRAF3、TBK1和IKK的复合物，促进IRF3的核易位，并通过与RIP1相互作用激活TRIF6而启动晚期NF-κB，从而引发树突状细胞浸润，发挥抗肿瘤效应。

GBM免疫抑制性肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1轴通过MDSCs、Treg的浸润和细胞毒性T细胞的耗竭作用促进肿瘤侵袭。TLRs通过三种配体识别途径提高PD-L1的表达：早期MyD88依赖的NF-κB通路，晚期MyD88依赖的NF-κB通路，以及IFN分泌激活IFNAR通路。TLRs激动剂除了作为免疫调节剂增强其它治疗的疗效外，在与免疫检查点抑制剂结合时表现出显著的抗肿瘤效应。二者联合作用主要通过T细胞吸引、IFN分泌、PD-L1上调和阻断PD-1/PD-L1轴增强抗肿瘤反应。

综上所述，TLRs信号通路及其广泛的相互作用为胶质瘤免疫治疗提供新思路。TLRs激动剂可抑制促肿瘤信号的传导，调节GSC和免疫细胞以创造抗肿瘤微环境，通过诱导PD-L1上调及阻断PD-1/PD-L1轴增强抗肿瘤作用。将来基于TLRs 的免疫治疗可能为胶质瘤的治疗带来良好结果。