第一作者：陈宇晖
通讯作者：王守森
作者单位：中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院
Chen, Y.; Tian, J.; Chi, B.; Zhang, S.; Wei, L.; Wang, S. Factors Associated with the Development of Coagulopathy after Open Traumatic Brain Injury. J. Clin. Med. 2022, 11, 185. https://doi.org/10.3390/jcm11010185
（感谢Journal of Clinical Medicine客座编辑高国一教授推荐！）
创伤性脑损伤（Traumatic brain injury，TBI）是世界范围内最常见的致死和致残原因之一，常导致患者出现凝血功能障碍，可加重颅内出血，进一步增加死亡率和发病率。既往研究证实，开放性TBI的凝血功能障碍的发生率高于闭合性TBI，这可能与开放性TBI的脑损伤更严重相关。尽管已经有多项研究试图解释TBI后凝血功能障碍发生的潜在机制，但这些假说缺乏强有力的临床证据，炎症指标在其中的作用仍不清楚，而明确了解开放性TBI后凝血功能障碍的风险因素对于评估损伤的严重程度和识别预后良好的患者至关重要。联勤保障部队第九〇〇医院神经外科王守森主任团队选取132例开放性创伤性脑损伤患者，收集其临床特征、实验室指标和影像学特征，评估凝血功能障碍患者与不良功能结局之间的关系。结果发现，入院时GCS评分低、NLR高、PLR低和高血糖的患者发生凝血功能的风险更大，预后较差。氨甲环酸在凝血功能障碍的开放性TBI患者中的疗效尚不清楚。研究发表在Journal of Clinical Medicine上。创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是世界范围内最常见的致死和致残原因之一,可分为直接作用于颅骨的原发性脑损伤和由初始外伤引起的继发性脑损伤。大约50%的患者发生外伤性颅内出血（硬膜外、蛛网膜下腔、蛛网膜或脑实质）；此外，TBI常导致凝血功能障碍，可加重颅内出血并进一步增加死亡率和发病率。既往研究证实，开放性TBI中凝血功能障碍的发生频率高于闭合性TBI，这可能与开放性TBI中更严重的脑损伤有关。
凝血功能障碍可分为以出血时间延长和出血进展为特征的低凝状态，以及以血栓形成风险增加为特征的高凝状态。尽管TBI后这两种状态可以共存，但低凝状态更常见；然而，这两种表型的临床意义、病理生理机制尚不清楚。脑组织中凝血酶原含量最高，TBI导致受损脑组织的微血管中大量的组织因子释放到血流中，从而激活通过外部凝血途径和凝血因子消耗不足的凝血级联反应。此外，休克和低灌注之间的相互作用导致蛋白C的激活，该蛋白通过使酶原激活剂抑制剂1失活来促进细胞凋亡。然而，这些假设缺乏强有力的临床证据，炎症指标的作用仍不清楚。尽管其发生率高且不良后果严重，但关于开放性TBI后凝血功能障碍发展机制的数据很少。我们的回顾性研究旨在确定开放性TBI后凝血功能障碍的临床特征和危险因素。此外，我们分析了凝血功能障碍与不良功能结果之间的关系。
所有受试者在参与研究之前均已签署知情同意书。该研究按照《赫尔辛基宣言》进行，方案得到伦理委员会的批准。
这是一项观察性、回顾性队列研究。
纳入标准如下：（1）开放性TBI的诊断，开放性TBI定义为外伤导致头皮、颅骨、硬脑膜和脑组织均向外界开放；（2）孤立性TBI，无其他部位损伤；（3）年龄≥16岁。
排除标准是：（1）入院时死亡；（2）入院后3小时内没有影像学或实验室检查；（3）影像学上没有硬脑膜损伤的证据；（4）既往使用过抗凝剂或抗血小板药物或有凝血病史。
收集的人口统计学和临床数据包括：年龄、性别、损伤机制、入院时GCS评分、入院时头颅CT结果、实验室检查（Hb、NLR、PLR、PLT、INR和APTT）、入院血糖水平、术前是否经氨甲环酸（TXA）治疗、从受伤到手术的时间、是否行去骨瓣减压术（DC）、手术失血量、手术持续时间、输血次数、输血量、ICU住院时间和死亡人数。使用出院时的GOS评分评估患者预后。
在TBI后凝血功能障碍的定义尚未统一的情况下，我们将凝血功能障碍定义为以下任何一种情况：INR>1.2，APTT>35s，或PLT<100,000/µL。
连续变量表示为平均值±标准差（SD）或中位数（IQR=Q3–Q1），分类变量表示为百分比。根据上述标准，将所有患者分为两组：凝血功能障碍组和无凝血功能障碍组。使用Mann-Whitney U检验或两样本t检验进行组间比较。将单因素分析确定的p<0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析中，以推导出与凝血功能障碍或不良功能结果发生的独立相关因素。所有数据均使用SPSS 20.0进行统计分析，p<0.05被认为具有统计学意义。
本研究共回顾了202名开放性TBI患者的临床资料，其中70名被排除。最后，132名患者被纳入分析，其中46名（34.8%）患者出现凝血功能障碍，86名（65.2%）患者无凝血功能障碍（图1）。
Figure 1.Flow chart of patient selection.TBI traumatic brain injury.
一名患有凝血功能障碍的开放性TBI患者的典型术前和术后CT图像（图2）。
Figure 2. CT images of an open TBI patient with coagulopathy showed, brain tissue extravasation, arachnoid hemorrhage and intracranial hematoma in transverse section (a), comminuted fracture of right temporal bone and pneumocephalus in the bone window (b), subdural hematoma in coronal section (c), re-examination 1 d after decompressive craniectomy showed hematoma and ventricular hematocele (d).
将凝血功能障碍组和无凝血功能障碍组的临床特征进行比较，结果发现，低GCS患者更易发生凝血病（p<0.001），凝血病患者更常出现颅内血肿（p<0.001）、硬膜下血肿（p<0.001）、蛛网膜下腔出血（p<0.001）和中线偏移（p=0.004）。凝血功能障碍组和无凝血功能障碍组之间的INR、APTT和PLT三个凝血指标间均存在显著性差异（所有p<0.001）。此外，凝血功能障碍患者的Hb降低（p=0.006）、NLR升高（p<0.001）、PLR降低（p<0.001）和入院血糖升高（p<0.001）。凝血功能障碍患者似乎更频繁地接受TXA（p=0.034）、去骨瓣减压术（p<0.001）和输血（p<0.001）治疗。凝血功能障碍患者手术时间长（p=0.029）、失血量大（p<0.001）、输血量多（p<0.001）和ICU住院时间增加（p=0.003）（表1）。Table 1. Comparison of baseline demographics and clinical characteristics of patients with and without coagulopathy after open TBI
Abbreviations: GCS, Glasgow Coma Scale; SF, skull fracture; EDH, epidural hematoma; SDH, subdural hematoma; SAH, subarachnoid hemorrhage; Hb, hemoglobin; NLR, neutrophil/lymphocyte ratio; PLR, platelet/lymphocyte ratio; PLT, platelets; INR, international normalized ratio; APTT, activated partial thromboplastin time; TXA, tranexamic acid; DC, decompressive craniectomy; ICU, Intensive Care Unit; LOS, Length of stay; GOS, Glasgow outcome scale; IQR, interquartile range; SD, standard deviation.*These values are significant for statistical analysis.多因素Logistic回归分析显示，入院GCS评分（OR=0.720，95%CI=0.536–0.967，p=0.029）、NLR（OR=1.653，95%CI=1.272–2.149，p<0.001）、PLR（OR=0.971，95%CI=0.957–0.986，p<0.001)和高血糖（OR=1.404，95%CI=1.060–1.860，p=0.018）是发生凝血功能障碍的独立危险因素（表2）。Table 2. Multivariate logistic regression analysis for patients with coagulopathy.
Abbreviations: GCS, Glasgow Coma Scale; SDH, subdural hematoma; SAH, subarachnoid hemorrhage; Hb, hemoglobin; NLR, neutrophil: lymphocyte ratio; PLR, platelets: lymphocyte ratio; PLT, platelets; INR, international normalized ratio; APTT, activated partial thromboplastin time; IQR, interquartile rangeNAa = not analyzed due to medication itself being a defining factor for coagulopathy.*These values are significant for statistical analysis.我们还比较了凝血功能障碍组中接受TXA治疗与未接受TXA治疗的患者，结果显示，尽管接受TXA治疗的患者中输血人数更多（100% vs 70.6%）并且输血量更大（1438 vs 917mL），但未观察到显著性差异（分别为p=0.086和0.170）。此外，在DC（p=0.502）、平均失血量（p=0.217）、手术持续时间（p=0.910）、ICU住院时长（p=0.187）和预后（p=0.639）方面也没有发现显著性差异（表3）。Table 3. Comparison of surgical conditions, blood transfusion and prognosis of patients receiving and not receiving TXA for coagulopathy.
Abbreviations: TXA, tranexamic acid; GCS, Glasgow Coma Scale; DC, decompressive craniectomy; ICU, Intensive Care Unit; LOS, Length of stay; GOS, Glasgow outcome scale; SD, standard deviations; IQR, interquartile range.就患者的预后结果来看，凝血功能障碍组的中位GOS评分（IQR）低于无凝血功能障碍组（p<0.001）。两组之间的死亡率存在显著性差异（37%与4.7%，p<0.001）（表1）。此外，出现凝血功能障碍的患者出院时的功能结局更差（p<0.001）（表4）。在不同的GOS评分组中，GOS评分越低，凝血功能障碍患者的所占的比例越高（图3）。Table 4. Comparison of functional outcomes at discharge between patients who did and did not develop coagulopathy after open TBI
All values are presented as the number of patients (% of total) ; GOS=Glasgow Outcome Scale.
Figure 3. Compare the proportion of patients with coagulopathy in different prognostic scores.
开放性TBI后发生凝血功能障碍的患者预后较差，死亡率较高。入院时GCS评分低、NLR高、PLR低和高血糖的患者更容易发生凝血功能障碍。TXA在伴有凝血功能障碍的开放性TBI患者预后中的作用尚不清楚。此外，PLR可能成为预测TBI出血相关危险因素的新的临床指标。
本研究包括132名患者，揭示了开放性TBI患者凝血功能障碍的特点和预后。根据所采用的定义，大约三分之一的患者出现凝血功能障碍。与无凝血功能障碍的患者相比，有凝血功能障碍的患者GCS和GOS评分较低，死亡率较高，提示凝血指标与开放性TBI的严重程度以及预后相关。多因素回归分析显示，凝血功能障碍与GCS评分、NLR、PLR和高血糖有关。
目前，许多研究已将炎症指标PLR作为评估预后的因素，如肺栓塞、中风和癌症。这些研究的结果大多表明PLR与血液高凝状态之间存在联系。虽然在一些研究中，PLR升高表明炎症反应水平较高，但这可能不是出血性脑损伤患者的情况。在我们的研究中，我们观察到TBI后凝血功能障碍患者的PLR较低，这可能是由于严重开放性TBI后大量释放组织因子，导致凝血级联反应激活，PLT消耗，因此PLR降低，但其发生机制尚不清楚。此外，最近发表的一篇综述认为，血小板功能障碍是TBI患者凝血功能障碍的最重要原因，包括血小板黏附、活化和聚集功能障碍，但输注血小板是否能改善患者预后仍存在争议。据我们所知，我们的研究首次将PLR作为TBI后凝血功能障碍的预测因子。未来的研究需要确定PLR这一新炎症指标在TBI中的价值。
我们的研究发现，入院时高血糖是开放性TBI凝血功能障碍的独立危险因素。虽然TBI后的高血糖可能表明损伤的严重程度和不良预后，但强化血糖控制对TBI患者是否有益尚无共识。我们认为，严重创伤性脑损伤后的应激反应导致儿茶酚胺水平升高和胰岛素分泌减少，从而可能导致高血糖。高血糖可增强炎症因子的表达，在促进凝血功能障碍发生中起关键作用。因此，有必要对开放性TBI患者的血糖水平与凝血功能之间的关系进行前瞻性临床研究，以确定控制血糖水平是否可以降低凝血功能的发生率，改善患者的预后。
早期纠正凝血功能障碍对提高TBI患者的生存率具有重要意义，凝血功能障碍的治疗主要包括新鲜冰冻血浆（FFP）、血小板和使用TXA。虽然动物实验表明，输注FFP可下调炎症通路表达，减轻脑肿胀，但Anglin et al.等人研究显示，TBI中度凝血功能障碍患者行FFP治疗的预后较差。血小板减少和血小板功能障碍是TBI患者凝血功能障碍发展的核心。然而，尚不清楚有大量失血和出现严重凝血功能障碍患者进行输血治疗能否改善预后。TXA通过抵抗纤维蛋白溶解减少出血。CRASH-3试验表明，与重型TBI相比，TXA降低了轻中型TBI患者的死亡风险，早期治疗效果更好。另一项针对中重型TBI患者的随机对照试验的结果显示，2小时内给予TXA对死亡率、预后结果和出血进展没有起到良好的作用。由于缺乏TXA对TBI开颅患者的评估，一项前瞻性试验试图阐明TXA对TBI开颅患者的有效性和安全性，并确定对预后的影响。在这里，我们的研究分析了凝血功能障碍组中使用TXA的患者的术中情况和结果，我们没有发现术前使用TXA可以改善合并凝血功能障碍的严重开放性TBI患者的预后并减少输血。因此，在重型TBI合并严重凝血障碍的患者中，输血和TXA对死亡率和预后的影响还需要进一步的研究。然而，TXA仍然是治疗轻中型TBI患者的一种好的治疗方法。
TBI后不同程度的凝血功能障碍与较低的GOS评分相关，但不同研究报告的发病率和死亡率差别很大，这可能是由于对凝血功能障碍的定义不同，包括INR、PLT、PT、凝血酶原/快速比值（PTR）、APTT、纤维蛋白原和D-二聚体的不同组合。这些发现表明，需要建立凝血功能障碍的标准化定义，以减少研究之间的异质性。同时，本研究发现，开放性TBI合并凝血功能障碍患者的手术时间长、ICU住院时间增加、预后较差和死亡率更高。因此，监测开放性TBI患者的凝血功能可提示脑组织损伤的程度，有助于评估患者的预后。
我们的结果清楚地表明，脑损伤的严重程度、炎症指标和高血糖在开放性TBI患者凝血功能障碍的发展中起着重要作用。然而，我们没有发现TXA对合并凝血障碍的开放性TBI患者的预后的作用。此外，这也是首次报道PLR是开放性TBI后凝血功能障碍的预测因素。
然而，这项研究也有一些局限性。首先，这是一项样本量较小的单中心回顾性研究。在未来，需要更大规模的多中心研究来验证这些结果并预测开放性TBI后凝血功能障碍的风险因素。其次，凝血功能障碍的定义缺乏统一的标准。在本研究中，这一定义是基于当地实验机构和过去的研究，在未来的研究中，可能需要对凝血功能障碍制订统一的标准。最后，我们只评估患者出院时的GOS评分来判断预后，凝血功能障碍对TBI患者长期预后的影响尚不清楚，今后需要进一步的研究来阐明凝血功能障碍在开放性TBI中的作用。
中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院神经外科（中国神经外科专科医师规范化培训基地）主任，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
中国医师协会神经外科分会委员
福建省神经外科学会副主任委员
中华神经医学杂志、中国临床神经外科杂志、中国微侵袭神经外科杂志、临床神经外科杂志、中国临床解剖学杂志、中华神经创伤电子杂志编委
以第一作者发表论文125篇，主编专著3部（鞍区的显微解剖与手术，计算机辅助神经外科手术学，垂体腺瘤诊治100问），主译专著2部（内镜垂体外科学，垂体MRI），以第一贡献人获省部级二等奖2项
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