浙大二院神经外科与美国康奈尔大学神经外科线上“Grand Round”第二十四期 - 脑医汇 - 神外资讯

浙江大学医学院附属第二医院神经外科与美国康奈尔大学神经外科于北京时间2021年12月20日晚间08:45-09:30PM（美国纽约时间2021年12月20日早晨07:45-08:30）举办由双方神经外科同道共同参与的第二十四期神经外科Grand Round项目。本次主题为“Convection enhanced delivery (CED) in the brain stem of children with diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG): Beyond Feasibility”。本次Grand Round主讲者为美国康奈尔医院小儿神经外科主任Mark Souweidane教授，他主要介绍了“对流增强递送技术（Convection enhanced delivery, CED）”在儿童脑干“弥散型内生性桥脑胶质瘤（Diffuse intrinsic pontine gliomas，DIPGs）”的应用展望。

首先会议主持人介绍了DIPG是一种儿童常见的高度恶性的神经胶质肿瘤，约占所有儿童中枢神经系统肿瘤的10%。由于其肿瘤恶性程度极高，且部位位于脑干，大部分DIPG患者往往是不可手术的，而药物干预成为了其治疗的关键。在过去10年全球也有大量研究投入到DIPG的药物治疗方案的探索，也取得了不少的里程碑式成果。

随后，Mark Souweidane教授开始介绍了当前中枢神经系统肿瘤药物治疗最主要的瓶颈是血脑屏障导致的中枢药物浓度低下。血脑屏障常常会导致常规全身药物治疗的失败，不能达到正常的中枢治疗浓度并到达肿瘤细胞。而加大药物剂量往往会导致其他的药物毒性相关并发症出现，甚至影响生命。

而对流增强递送技术（CED）是近年来提出的一种局部药物递送技术，它通过置入导管直接绕过血脑屏障，将药物输送到目标区域，并利用液压装置进行持续性给药增强药物分布。因此，CED被认为在胶质母细胞瘤治疗中具有一定的可行性，安全性和低系统毒性。但也有研究提出CED具有一定的局部副作用，以及对整体生存率没有帮助等问题。

但Mark Souweidane教授随后提出，CED对不少中枢性肿瘤治疗还是具有较好的应用价值，包括小体积肿瘤、边界不清的肿瘤、术后恢复期残余肿瘤以及单发肿瘤。这使得不少神经外科医生对CED治疗还是有不小的兴趣，尤其是对于儿童DIPG这种不能手术且进展较快的肿瘤具有相当大的潜在意义。

Mark Souweidane教授介绍到，关于CED脑干给药的尝试最早是他们团队在2002年大鼠上进行，并证实了其安全性，结果发表在Journal of Neurosurgery杂志。有趣的是，随后不少其他研究同样也证实了CED脑干给药的可行性及安全性，这使得他们开始坚信脑干CED给药具有非常好的转化价值。

随后，Mark Souweidane教授团队在2012年开展了第一项关于CED 124I-Omburtamab治疗放疗后DIPG疗效的随机对照人体试验（NCT01502917）。该对照试验首先使用iPlan Flow软件规划穿刺路线，再在ClearPoint磁共振实时导航技术置入BrainLab flexible导管。随后使用该导管持续输注124I-Omburtamab，并使用PET监测并分析输注效率。

幸运的是，该试验在2020年The Lancet Oncology上公布了结果。在2012年到2016年共28例儿童患者纳入了研究，没有患者出现治疗相关的4级并发症或者是死亡。且估计的分布体积（Vd）与输注体积（Vi）成线性关系，平均比值为3.4。平均病变与全身的辐射吸收剂量之比高于1200。最后得出结论，先前接受过放射治疗的DIPG患儿脑干使用CED给药似乎是一种合理且安全的治疗策略。放射性标记抗体124I-8H9可用PET进行剂量检测，并可视化CED药物递送技术的情况，以实现病灶内精准给药，并减少了全身副作用。这种治疗策略促进了DIPG患儿治疗方案的进一步发展。

该研究同样指出，尽管先前研究有报道CED治疗其他类型胶质瘤对总体生存率（OS）没有明显的提升，但是在此次研究中，CED治疗似乎提升了DIPG患儿的总体生存率。

然而，Mark Souweidane教授也指出目前有不少关于CED治疗DIPG的报道，但是结果相对不太统一，可能是不同治疗方式，治疗药物，纳入标准，病人量等等原因所导致的。

随后，Mark Souweidane教授对CED治疗DIPG当前现状做出了总结：1）该技术是相对可行且安全的；2）与全身给药的副作用相比，其副作用十分小；3）单次给药治疗体积可与放疗相当；4）分布体积/输注体积=2.8-3.2。那么他也推测：1）不断有证据表明存在局部治疗潜力（如局部化疗等）；2）临床细化方案需进一步落实。

这些细化方案包括：1）综合肿瘤评估（肿瘤体积评估、分布评估、预测模型建立）；2）剂量评估（治疗体积评估、纵向治疗监测）；3）早期疗效监测。

随后Mark Souweidane教授介绍，他们团队2016年在Journal of neurosurgery: pediatrics杂志上提出的一些基于磁共振技术，评估肿瘤体积及分布评估的方法。具体见DOI: 10.3171/2016.4.PEDS16132.而肿瘤体积评估直接影响到后续治疗体积计算。

预测模型的建立将有助于，帮助构建可能的药物弥散范围，从而计算药物剂量。于此，他则引用介绍了一些自己以及他人中心基于磁共振技术预测CED脑干给药弥散体积计算方法的文献。具体见：DOI: 10.1016/j.neuroimage.2011.08.107；DOI: 10.3171/2020.11.PEDS20571.

至于CED给药的纵向治疗效果监测，Mark Souweidane教授提出了Tosi团队2020年在Science advance发表的“PET, image-guided HDAC inhibition of pediatric diffuse midline glioma improves survival in murine models”，可成为未来PET监测CED在DIPG患儿治疗中纵向药物分布代谢监测的一种有效手段。DOI: 10.1126/sciadv.abb4105.

随后，Mark Souweidane教授又指出DIPG有一定出现早期播散，其中63%扩散至中脑和髓质，小脑56%，丘脑56%，额叶皮质25%，25%鼻上软脑膜，以及一定概率播散到脊髓。那么针对CED治疗，早期监测预防，则具备了明显的临床意义。

Mark Souweidane教授也介绍了，根据法国巴塞罗那大学的临床研究，循环肿瘤DNA（Circulation tumor DNA, ctDNA）包含了肿瘤基因组信息，可作为一个生物学指标，将肿瘤进行亚群和风险分层，最终提供早期诊断和预后的宝贵信息，并作为DIPG播撒转移的早期诊疗手段。

最后，Mark Souweidane教授介绍了目前正在进行的一项有梅奥诊所（Mayo Clinic）牵头的临床多中心研究。该研究计划纳入36例DIPG患儿，并计划使用不同剂量131I-omburtamab CED治疗，来确认其药物耐受性。并在最后简单介绍了，该临床试验的步骤及时间线，并表达了对结果的高度期待，以及对CED药物传输对DIPG治疗的美好展望。

（本文由方远坚住院医师整理，洪远主任医师审校，张建民主任终审）

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