脑膜瘤是一种起源于覆盖大脑和脊髓的脑膜覆盖层的肿瘤，通常认为其起源于蛛网膜帽细胞。脑膜瘤是最常见的成人颅内原发性肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的39.0%，年发病率高达9.12/10万人[1-3]。大量研究表明位于22号染色体q12.2上的NF2基因突变在脑膜瘤的发生发展过程中具有重要作用[4-7]。大量基因测序研究发现超过50%的脑膜瘤病例均携带了NF2基因突变（即NF2突变型脑膜瘤），而在NF2野生型脑膜瘤中则存在着其他驱动基因（如SMO、AKT1、TRAF7等）[8,9]。NF2基因的编码蛋白Merlin是YAP1信号通路的上游负调控子。在NF2突变型脑膜瘤中，由NF2基因失活造成的Merlin蛋白缺失常常导致YAP1基因的过表达并引起其靶向调控基因的过度转录，并进一步引起下游通路（如Hippo、PI3K/AKT和WNT/β-catenin信号通路）信号的异常增益[10]。
YAP1是一种重要的转录共激活因子，在生理条件下它主要参与调节组织内稳态、细胞周期和细胞增殖。然而，YAP1也具有致癌基因的作用。研究发现，YAP1基因是Hippo信号通路的主要效应因子，在包括脑膜瘤在内的大多数肿瘤中过表达[11,12]。YAP1在转录后受到LATS（large tumor suppressor kinase）介导的磷酸化调控，当Hippo信号被激活时，YAP1在Ser127处被磷酸化引起胞浆隔离或者在Ser397处被磷酸化引起酶解[13-15]；当Hippo信号减弱时，YAP1被定位于细胞核中，作为转录辅助激活因子发挥其致癌基因的潜力，结合并促进转录因子的TEA结构域（TEAD）家族的转录，最终促进肿瘤细胞的增殖和存活[13,16]。多数研究显示YAP1基因的活性异常升高与多种肿瘤的预后不良和Hippo通路上游分子失活突变联系密切[10,17-19]。然而，也有研究显示YAP1基因的单点突变却十分罕见，这表明单点突变可能不足以造成YAP1的活性异常[20]。反而是通过截短大部分YAP1序列，但保留TEAD相互作用结构域的YAP1基因融合更可能会产生抵抗Hippo信号通路负调控的融合蛋白，并造成YAP1活性的异常增强。Frank Szulzewsky等人的研究证实了上述推测，在小鼠模型中，YAP1基因融合（YAP1-MAMLD1、YAP1-FAM118B、YAP1-TFE3和YAP1-SS18）具有致癌作用，因为它可以抵抗Hippo信号通路进行核定位和抗酶解作用 ，另外，在体外条件下使用YAP1-TEAD结合抑制剂的干预可以减缓肿瘤细胞的增殖[21]。
在2012年，Gilson S. Baia等发现在脑膜瘤中以YAP1核定位的表达增强为代表的Hippo信号通路的异常十分常见，此外，在这种脑膜瘤细胞中YAP1表现出以调节细胞增殖、迁移和凋亡为特征的特性改变[11]。
在2020年，Philipp Sievers等对9例脑膜瘤（其中8例脑膜瘤患者年龄小于18岁）病例的肿瘤进行测序分析，结果显示存在YAP1基因融合，共有三种不同的融合形式，分别是YAP1:MAML2、YAP1:PYGO1和YAP1:LMO1，其中YAP1:MAML2是最为常见的融合形式。该研究的患者的基本信息如表1所示 ，YAP1:MAML2、YAP1:PYGO1和YAP1:LMO1的基因融合情况如图1所示[22]。
表1. Philipp Sievers研究中的9例脑膜瘤的基本信息
在2021年，Kathleen M. Schieffer等在对1例20岁脑膜瘤患者的肿瘤测序和将其与Kids First Data Resource Center （KFDRC）青少年脑膜瘤数据集（共有11例脑膜瘤病例，其中3例为YAP1融合阳性病例）比对的研究中发现了YAP1基因的另一种融合形式，即YAP1-FAM118B融合[23]。该研究通过RNA测序发现了该YAP1-FAM118B融合是一种涉及YAP1（GRCh38:chr11:102223752；NM_001130145 exon 7）和FAM118B（GRCh38:chr11:126234994, NM_024556 exon 3）基因的框内融合（In-frame fusion）（图2A）。YAP1保留了转录增强因子结构域（TEAD）和WW结构域，这两个结构域对该蛋白的致癌和转录调节作用至关重要（图2B）[24-26]。研究者将本例患者与来自KFDRC脑膜瘤数据库的数据比对分析后发现脑膜瘤中的其他基因改变，如NF2、AKT1、TRAF7和SMO（图2C）。研究者还发现在NF2突变型脑膜瘤中NF2基因的表达低于YAP1-FAM118B融合型或AKT1/TRAF7突变型脑膜瘤，而在YAP1基因融合型和NF2突变型脑膜瘤中的YAP1基因的表达没有显著差别（图2D）。通过对YAP1-FAM118B融合型和NF2突变型的脑膜瘤中对变异频率最高的前250个基因进行无监督主成分分析发现，YAP1融合型脑膜瘤具有特殊的肿瘤驱动基因群体（图2E）。
图2.YAP1-FAM118B融合的分子特征。A.Sanger测序结果发现涉及YAP1的外显子7（NM_001130145）和FAM118B基因的外显子3（NM_024556）的框内染色体内融合。在FAM118B的5’段的非翻译区加入7bp后即在启动子蛋氨酸密码子之前增加了3个氨基酸。箭头表示基因融合方向；B.YAP1-FAM118B融合基因的编码蛋白结构；C.该患者与KFDRC脑膜瘤数据的基因突变情况；D.NF2和YAP1在携带驱动基因突变的脑膜瘤中的分布（包括NF2、YAP1-FAM118B和AKT1/TRAF7）（***P<0.001）；E.在YAP1-FAM118B融合和NF2突变型的脑膜瘤类型中对变异频率最高的前250个基因进行无监督主成分分析。
同样是在Kathleen M. Schieffer等的研究中，研究者将12例脑膜瘤病例与来自UCSC Treehouse Initiative数据库的563例神经系统肿瘤病例以及3例YAP1融合型室管膜瘤病例组成的整合数据集（共566例）进行比对研究，结果发现脑膜瘤病例表达的EGFR（P<0.0001）和MET（P=0.0004）显著升高，这表明这些酪氨酸激酶受体的过表达可能是肿瘤生物学固有的，而不是驱动基因（图3A）。EGFR和Hippo信号通路之间的串扰是通过激活PI3K/PDK1轴和解离SAV1中的Hippo核心激酶而实现的[27]。随后YAP1移位到细胞核中促进细胞的增殖和生长，然而酪氨酸激酶受体通过RAS-ERK-MAPK、PI3K/AKT和STAT信号转导而激活并促进细胞的存活、分化和生长（图3B）。这些发现表明了脑膜瘤中YAP1激活具有非NF2依赖性的致癌基因潜力。
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作者简介
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