文章来源：中国脑血管病杂志, 2021, 18(11):804-808，封三.
作者：尚成浩 唐海双 李嘉楠 张广浩 李喆 许奕 黄清海 刘建民 李强
基金项目:上海市申康三年行动计划重大临床研究项目(SHDC2020CR4037);国家自然科学基金面上项目(81771266)
通信作者:李强,Email:lqeimm@126.com
摘要:儿童型脑动静脉畸形少见且复杂,是儿童出血性卒中的主要原因｡相较于成人,其结构特征､自然病程尚未完全明确,治疗策略仍有争议,其治疗方式目前主要包括介入栓塞､立体定向放射､显微外科手术､综合治疗｡随着材料学及介入技术的不断进展,血管内介入治疗已从原来的辅助治疗转变为脑动静脉畸形主要的治疗方式｡该文通过回顾相关文献,对儿童型脑动静脉畸形的结构特征及介入栓塞治疗的研究进展进行综述｡
脑动静脉畸形(brain arteriovenous malformation,BAVM)是一种先天性疾病,其主要指颅内动脉和静脉之间的异常吻合｡流行病学研究表明,BAVM 可能存在于1. 4%的人群中,约1 /10 万的患者表现出显著的临床症状[1-2]｡目前关于成人型BAVM 已有诸多研究,但针对儿童型BAVM(年龄< 18 岁)的血管构筑特点及其介入治疗策略还缺乏确切依据,因此,本文针对儿童型BAVM 的结构特征及其介入栓塞治疗的研究进展进行综述｡
1 儿童型BAVM 的临床症状
儿童型BAVM 是儿童最常见的颅内血管异常,在胚胎发育的第3 周左右,动静脉之间因缺乏毛细血管床形成异常直接连接,从而引起动脉和静脉循环之间的高流量分流[3]｡BAVM 在儿童中的患病率较低,仅为0. 014% ～ 0. 028% [4]｡儿童型BAVM 占全部BAVM 的3% ～ 19% ,且其诊出率仅为18% ～20% [3]｡Oulasvirta 等[5]报道,儿童型BAVM 占全部BAVM的15.8%(127/805),平均发病年龄为12. 8 岁｡此外Sanchez-Mejia 等[2]研究发现,儿童型BAVM 出现不良预后[改良Rankin 量表(mRs)评分> 2 分]的比例较成人小(OR = 0. 22,95% CI:0. 06 ～ 0. 80;P =0. 021);但儿童型BAVM 治疗后的复发率较成人高(9. 5%比2.7% ),部分原因可能是儿童的预期寿命更长,畸形团生长较快[6]｡
儿童型BAVM 的临床表现以出血最为常见,比例高达76% (95 /125 )[5]｡相较于成人,儿童型BAVM 的年出血风险更高[(2% ～ 4% )比(1% ～3% )],其中儿童型未破裂BAVM 的年出血发生率为(2. 71 ±1. 32)% ,破裂的BAVM 第1 年再出血发生率可高达(3. 88 ± 1. 39)% ,明显高于1 年后再出血的发生率[(2. 22 ± 1. 38)% ,P < 0. 01],4. 71%(5 /106)的儿童型BAVM 患者死于畸形团破裂出血[7]｡Nicolato 等[8]研究表明,儿童型BAVM 的出血发生率明显高于成人BAVM [70. 6% (65/92)比52. 2% (189 /362),P <0. 05],对于接受放射外科治疗后的儿童型BAVM(1 /75,1. 3% ),其出血再发生率具有低于成人(8 /297,2. 7% )的趋势,但差异无统计学意义(P = 0.694)｡对于儿童型BAVM,与未出血患者相比,较小的动静脉畸形(OR = 0. 57,95% CI:0. 43 ～0. 77,P < 0. 01)､单一深静脉引流(OR = 4. 94,95% CI:1. 30 ～ 18. 80,P = 0. 02)､幕下位置(OR = 9.94,95% CI:1. 71 ～ 51. 76,P =0.01)均与发生出血症状有关[9]｡Garzelli 等[9]研究报道,儿童型BAVM 出血最常见于幕上,此外,儿童型BAVM 的相关破裂危险因素包括幕上BAVM(HR =1. 19,95% CI:1. 01 ～ 1.41;P = 0.03)､深部的BAVM(HR =1. 43,95% CI:1. 22 ～ 1.67;P < 0. 01)以及完全深部静脉引流(HR = 1. 46,95% CI:1. 21 ～ 1. 76;P < 0.01 ),但儿童颅内出血量明显低于成人[(19. 8 ± 16. 7 )ml 比(38. 6 ± 35. 5)ml,P <0.01]｡此外,儿童型BAVM 的出血更常表现为脑实质或脑室内出血,Mazza 等[10]研究报道,在24 例儿童型BAVM 患者中有14 例(58% )表现为出血,但仅有1 例为蛛网膜下腔出血｡
癫痫是儿童型BAVM 第二常见的临床症状,以癫痫发病的患儿占所有儿童型BAVM 的10% ～50% [11]｡Borcek 等[12]对1992 年至2009 年的20 项关于儿童型BAVM 的研究进行荟萃分析,纳入的1 043 例患儿中有12. 2% (127 /1 043)表现为癫痫｡在Liu 等[13]研究中,89 例儿童型BAVM 患者中有27% (24/89)以癫痫为首发症状｡Crawford 等[14]研究纳入了343 例BAVM 患者,发现确诊为BAVM后,不同年龄组伴发癫痫症状的风险不同,10 ～19 岁年龄组的癫痫发作风险高达44% (27 /61),30 岁以上年龄组癫痫发作风险仅为6% (10 /165)｡对于儿童型BAVM,癫痫症状每年发作的风险为1% ,同时癫痫还会影响儿童的智力和神经心理状态[15]｡此外,儿童型BAVM 的癫痫发作是局灶性出血的首要指征,应该对此类患者进行积极治疗,以防止对脑实质的进一步损害[16]｡
对于儿童型BAVM 患者,还会出现渐进性的神经功能障碍,常为高流量的动静脉分流､出血及功能区畸形团引起的神经压迫而产生的神经系统综合征[17];可能表现为头痛､恶心､呕吐､癫痫､虚弱､麻木､视觉障碍等症状[18],尤其是以皮质病变为基础的儿童型BAVM,20. 2% ～ 40. 6%的患者会出现永久性的神经功能缺损[15,19]｡对于位于枕叶的儿童型BAVM 患者则常与视觉症状有关[16,20]｡Singhal 等[21]研究报道了15 例儿童型BAVM 出血的患者,其中表现为局灶性神经功能缺损者7 例｡Nair 等[22]报道的36 例儿童型BAVM,表现为神经功能缺损者19 例(52. 8% )｡
对于儿童型BAVM,脑积水症状几乎仅发生在蛛网膜下腔出血或脑室出血的患儿中,多为脑脊液吸收障碍､循环受阻或产生过多而致脑室系统进行性扩张或蛛网膜下腔扩张[23]｡而未破裂BAVM 引起的脑积水在18 岁以下患者中较为少见,Diren 等[24]报道,在34 例未破裂BAVM 合并脑积水的患者中,仅有4 例(11. 8% )为儿童｡对于个别儿童型BAVM 患者,尤其是位于深部的BAVM,由于Galen 静脉和大脑内静脉扩张,静脉引流受阻､血流动力学失衡或BAVM 病灶过大而引起脑脊液回流不畅,中脑导水管受压,可导致急性梗阻性脑积水,且BAVM合并动脉瘤的患者更容易发生脑积水症状[24-25]｡
在少数儿童型BAVM 患者中,偶有合并房室传导阻滞｡研究发现,合并心律失常的机制可能与颅内压升高､自主神经功能障碍和儿茶酚胺释放增加有关[26]｡此外,Cully[27]报道1 例儿童型BAVM 合并高度房室传导阻滞的患者,在静脉注射阿托品治疗后,房室传导阻滞症状消失｡鉴于这些研究结果,早期行常规心电图和连续动态心电图监测可能有助于儿童型BAVM 的早期识别｡儿童型BAVM出现心脏症状的频率较高,可能是因为通过动静脉畸形的总分流量相对较大,而儿童的心脏比成人的心脏小,同样的分流量可能会造成更大心脏负荷｡
2 儿童型BAVM 的结构特征
儿童型BAVM 的特征性结构包括:(1)深部高发;(2)畸形团直径更大;(3)单一的深静脉引流;(4)常伴有软脑膜动静脉瘘;(5)伴发动脉瘤样结构较少,如血流相关性动脉瘤､畸形团内动脉瘤[5,28-29]｡
儿童型BAVM 与成人BAVM 的分布位置存在显著差异,儿童型BAVM 往往位于大脑深部,多涉及功能区[12,20]｡Oulasvirta 等[5]研究表明,儿童型基底节动静脉畸形的发生率是成人的3 倍以上[14.2% (18 /127)比4. 6% (31 /669),P < 0. 01],儿童的小脑动静脉畸形发生率高于成人[12% (15/127)比7%(49/669),P <0. 01]｡Garzelli 等[9]对122 例儿童型BAVM 的回顾性分析表明,儿童型BAVM 位于大脑深部比例明显高于成人[54. 9% (67 /122)比21. 2% (42 /198),P <0. 01]｡
研究报道,虽然病灶较大的BAVM 出现在较年轻的患者(> 6 cm 的平均年龄为26. 8 岁,< 3 cm 的平均年龄为37. 1 岁),但差异无统计学意义(P =0.069);现有数据显示,随着年龄的增长,动静脉畸形直径呈下降趋势,儿童型BAVM 患者的畸形团平均直径相较于成人更大(24. 2 mm 比18. 9 mm),且大型AVM (病灶直径> 6 cm)的发生率儿童大约是成人的2倍[8.4%(15/178)比4.8%(28/582)][30]｡
Hetts 等[30]研究报道了833 例BAVM 患者,其中儿童型BAVM 为203 例(24. 4% ),与成人相比,儿童型BAVM 患者中单一的深静脉引流较多[28%(51 /179)比14% (83 /582),P < 0. 01],但静脉扩张症在儿童队列中较为少见[35% (45 /130)比52%(228 /436),P < 0. 01],且儿童型BAVM 有向中心､深部移动的趋势｡Ellis 等[31]研究表明,在儿童型BAVM 患者中静脉阻滞[静脉扩张(3 /5)､功能性静脉狭窄(15 /18)､单一引流静脉(47 /66,71. 2% )]中的任何一种与引流静脉窦血栓形成复合存在引发出血的可能性均较高｡且儿童比成人有更多单一的深静脉引流[31% (38 /123)比17% (114 /652),P =0. 005][5]｡此外,对于儿童型BAVM 患者深静脉引流会产生弥漫性静脉充血,这可能导致直接的脑实质损伤[16]｡
此外,儿童型BAVM 常伴有软脑膜动静脉瘘,可以是单发瘘管,也可以是多发瘘管,可发生在脑部任何位置,但多见于天幕上方[29],可表现为新生儿高输出性心力衰竭或婴幼儿期､儿童期脑脊液循环障碍､癫痫或出血[4]｡
Hetts 等[30]研究表明,BAVM 患者合并供血动脉动脉瘤在成人中比在儿童中更常见[29% (151 /527)比13% (21 /160),P < 0. 01],但两个年龄组合并颅内动脉瘤发生率相似[儿童为17% (28 /162),成人为15% (79 /520)]｡
3 儿童型BAVM 的介入栓塞治疗
对于儿童型BAVM 患者,由于他们的预期寿命更长,与成年人相比破裂的风险更高,因此应该采取积极的治疗策略｡儿童型BAVM 患者的治疗目标是实现BAVM 的完全闭塞,以保护正常脑组织,防止出血;治疗方案主要包括介入栓塞､立体定向放射､显微外科手术､综合治疗[32]｡近年来,随着血管内技术(如导管设计和栓塞材料)的快速发展,血管内治疗在儿童型BAVM 治疗中的应用不断增加｡血管内栓塞作为其他治疗方法的辅助治疗以及作为一种单一的治疗方式,在BAVM 的综合治疗中发挥了重要作用,有助于改善儿童型BAVM 患者的预后[33]｡根据治疗目的的不同,介入栓塞分为:显微外科切除术前栓塞､放射前栓塞､治愈性栓塞｡
3. 1 显微外科切除术前栓塞
显微外科切除是低级别BAVM(Spetzler-Martin分级为Ⅰ ～ Ⅱ级)的首选治疗方法｡然而,要通过手术获得100%的消除率较困难｡术前栓塞有助于达到这一目的,当与手术相结合时,可降低未来再出血的风险[32]｡显微外科切除术前栓塞的目的是消除出血来源,如假性动脉瘤,或消除无法通过单纯手术接触到的深部供血动脉[34]｡此时应优先选择栓塞其深部供血动脉,减少手术切除过程中的风险｡此外,在儿童BAVM 患者中,切除术后出血通常是由低血容量性休克引起,术前栓塞可以缩小病灶和降低压力,从而便于手术切除,减少术中出血[33]｡Al-Smadi 等[35]对2005 年至2016 年的单中心儿童型BAVM 进行分析,共纳入34 例患者,25 例行术前栓塞(35 次),其中2 例(8% )栓塞后出现轻微并发症,7 例(28% )栓塞术后出现并发症并导致1 例患者临床症状稍有加重(mRS 评分由0 分升至1 分);行显微外科切除术患者9 例(26% )中,3 例出现术后并发症,其中1 例为永久性神经功能障碍｡Nair 等[22]报道其中心36 例儿童型BAVM 的治疗经验,平均随访时间为12. 75 个月,其中接受术前栓塞患者10 例(27. 8% ),Spetzler-Martin 分级均为Ⅲ级病变,影像学治愈率高达100% ,其中86. 1%的患者临床症状明显好转(mRS 评分为0 ～2 分)｡
3. 2 放射前栓塞
现有的研究证实,放射外科能有效缩小或者消融儿童型BAVM 畸形团,但电离辐射对发育中的神经系统的长期影响尚未得到充分的评估,仍需长期随访[36]｡Kano 等[37]纳入135 例经立体定向放射治疗的儿童型BAVM 患者,研究结果表明,放射外科治疗儿童型BAVM 的闭塞率为50% ～ 100% ,从放射外科治疗到病灶消融的平均时间长达10 年,消融成功率为72% ｡BAVM 在放射外科手术治疗完全闭塞后可能会再次出现,尤其是在儿童患者中,与放射外科治疗失败有关的因素包括血肿溶解而导致的病灶形态变化､BAVM 先前栓塞的部分再通､治疗计划中的技术失误､较大的病灶(直径>10 cm)[28]｡
放射前栓塞的目的是逐渐消除动静脉畸形的危险结构(合并的动脉瘤或动静脉瘘)及其对邻近脑实质的影响,放射外科也为以出血､癫痫或头痛为表现的难以接近､深部或功能区的儿童型BAVM 提供了一个良好的治疗选择｡研究表明,通过术前栓塞可以显著减少放射治疗的病灶范围,同时可降低放射治疗剂量,以便进行立体定向放射外科治疗,进一步减少治疗相关并发症,因此这一治疗方案在针对难治性､深部病变时更有优势[38]｡Darsaut 等[39]研究分析了17 例接受放射前栓塞治疗的儿童型BAVM 患者,4 例治愈｡Umansky 等[38]研究回顾性分析了12 例接受术前栓塞联合立体定向放射治疗的儿童型BAVM 患者的临床资料,平均随访时间为52. 1 个月,患者平均接受2 次栓塞治疗,其中放射前栓塞使病灶靶区体积平均减少66. 7% ,10 例患者BAVM 完全闭塞,其中2 例出现一过性水肿,但均在12 周内恢复正常;1 例表现为偏瘫,经2 次血管内治疗后,BAVM 未完全闭塞,且仍有轻微的面瘫症状;另1 例在随访期间畸形团体积未见明显改变｡
3. 3 治愈性栓塞
治愈性栓塞策略首先在成人BAVM 患者的治疗中被提出,是指以治愈为目的,对畸形团病灶进行栓塞,且在末次栓塞后DSA 造影可见畸形团不显影｡儿童型BAVM 的血管内治疗方式因病灶位置及结构的不同而不同,对于高度选择的儿童型BAVM,可单纯通过血管内治疗方式达到完全闭塞｡治愈性栓塞治疗策略包括分阶段多次栓塞和一次性栓塞;对于儿童型BAVM,相较于栓塞治疗中使用的其他栓塞材料,使用液体栓塞材料进行栓塞治疗是当前应用最广的方法[40]｡此外,鉴于治愈性栓塞的治疗难度,有研究者建议在有丰富经验的中心进行治愈性栓塞,以确保有能力处理复杂变化的术中情况及患者的护理[34]｡目前用于治愈性栓塞策略治疗的技术和方法多种多样,包括不同的栓塞材料和装置,如氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)胶､Glubran 胶､Onyx胶､头端可解脱微导管等,以及经动脉､静脉或其组合的栓塞方法｡
2010 年,Thiex 等[41]报道了Onyx 胶在7 例儿童动静脉畸形患者中的使用,研究表明,Onyx 胶栓塞治疗儿童型BAVM 病变是一种有效的治疗方式,相关并发症发生率较低,仅有1 例患者出现栓塞后的左上肢近端肢体肌力下降｡而Berenstein 等[42]报道了48 例儿童型BAVM 患者,对其中44 例患者进行了163 次介入栓塞治疗,整体治愈率为20. 8%(10/48),末次随访合并神经系统并发症发生率为1.2% (2 /163),可能是由于患者BAVM 多位于深部及后颅窝(52.1% ,25 /48),且合并深静脉引流较多(87. 5% ,42 /48)｡de Castro-Afonso 等[43]对23 例使用治愈性栓塞策略治疗的儿童型BAVM 患者(平均年龄11. 7 岁)进行回顾性分析,该研究使用Onyx 胶共进行45 次栓塞治疗,其中21 例(91. 3% )栓塞后即刻和随访6 个月时动静脉畸形完全闭塞｡He 等[44]对10 例BAVM 患者通过压力锅技术进行介入栓塞治疗,其中4 例患者为儿童型BAVM,所有儿童型BAVM 患者术后即刻均显示完全闭塞,无任何手术相关神经系统并发症发生,3 例患者随访可见畸形团不显影｡随着栓塞材料和栓塞技术的不断革新和进步,治愈性栓塞策略将在儿童型BAVM 中得到更为广泛的应用｡
4 小结
总体而言,与成年人相比,儿童型BAVM 患病率低,但其终身出血和潜在神经功能障碍的风险相对较高,应予以积极治疗｡随着对这些复杂病变的自然史､临床诊断及其结构特征认识的提高,血管内介入治疗可作为当前治疗方式中的首要选择,介入栓塞治疗儿童型BAVM 的目的在于治愈,在不增加神经功能障碍和死亡风险的情况下,畸形团闭塞率较高｡但对于介入栓塞治疗方式整体的安全性及有效性仍然存在争议,有待于进一步研究证明｡
