嗜酸粒细胞增多症并发颅内静脉窦血栓形成以及脑出血1例（浙大四院神经外科系列五）---浙二神外周刊（第332期）

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前言

浙江大学医学院附属第四医院（简称浙大四院）坐落于“国际小商品城”—浙江义乌，是浙江大学唯一不在杭州的附属医院，是校市合作典范，2014年10月开业。“浙江大学一带一路国际学院”挂靠在浙大四院。2019年全国三级公立医院绩效考核中荣获A+等级。神经外科由国内著名神经外科中心之一的浙大二院全面支持，对口建设，由张建民教授任学科带头人，陈毅力教授任科室主任，主持工作。现有执业医师14名，主任及副主任医师8名，主治医生2名，住院医生4名，神经电生理技师1名，拥有神经外科手术机器人、神经导航、高端手术显微镜、高清神经内镜等众多高精设备、仪器，熟练开展神经外科各类手术，为义乌及周边老百姓提供国内著名医院水平的神经外科诊疗服务。周刊自第328期开始系列报道浙大四院神经外科的相关病例，敬请大家交流、讨论、批评指正。

病史简介

患者，男，41岁，以“腹泻6天，头痛3天”为主诉于2020年9月9日入住我院。既往有阑尾、扁桃体切除病史，2020-5-14体检血常规正常。近期无服用药物史，无结核等传染病接触史，无生食食物史，无食物及药物过敏史。入院前6天患者无明显诱因下出现腹泻腹胀，伴有低热，无皮疹，无咳嗽咳痰，无胸闷，自行服用马来酸曲美布汀、复方嗜酸乳杆菌症状无好转，3天前出现头痛，程度轻，血常规提示“白细胞、嗜酸粒细胞、C反应蛋白增高”，腹部CT提示“横结肠及乙状结肠壁肿胀伴周围渗出性改变”，先后给予头孢曲松、左氧氟沙星抗感染治疗，腹泻缓解，头痛无好转，伴呕吐，头颅CT提示“左侧横窦密度增高”，D-二聚体升高，血小板下降，头颅CTV提示“左侧颈静脉至左侧横窦静脉血栓形成”。

体格检查：心率慢40-50次/分，体重90kg，神清语晰，双瞳等圆等大，直径约3mm，光反射灵敏，双眼球各方向活动到位。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中。四肢肌力5级，肌张力正常，双侧巴氏征阴性。颈软，克氏征阴性。心脏听诊无杂音，肺部听诊无啰音，腹软，无压痛，全身无皮疹，出血点。

辅助检查：血常规示嗜酸粒细胞计数（EC）进行性升高（最高达7.65* 10^9/L）、血小板计数（PLT）进行性下降降低（最低为14*10^9/L），D-二聚体持续升高；肝肾功能、心肌酶谱、肌钙蛋白正常。

病因学检查：(1)感染相关：CRP 110mg/L，降钙素原定量正常，HBV-DNA、HIV抗体、梅毒螺旋体抗体阴性；粪检寄生虫虫卵（多次）均阴性；(2)过敏相关：血清学过敏原筛查阴性，总IgE 389.4 IU/ml；(3)免疫相关：抗核抗体、ANCA抗体、抗环瓜胺酸抗体、抗心磷脂抗体、抗血小板抗体均阴性；(4)肿瘤相关：CA125 278.97，铁蛋白骨髓象提示：成熟嗜酸性粒细胞比例增高（35％），巨核细胞功能差；骨髓流式细胞检测：嗜酸性粒细胞明显增高；WT1、FIP1L1/PDGFRA阴性；染色体：正常核型。

诊治经过

入院后完善相关检查，患者血小板进行性下降，嗜酸粒细胞进行性升高（图1）。2020-09-09头颅CT提示右侧颞叶、左侧半卵圆中心新发脑出血灶（图2）。左侧横窦密度增高，静脉窦血栓首先考虑，较前片范围稍缩小，继续输注血小板以及血浆，加用激素80mg治疗。2020-9-16患者意识水平下降，头颅CT复查提示右侧颞叶血肿进一步增大（图3A）。急诊行开颅血肿清除术，术前、术中及术后大量补充输血小板，复查血小板上升。（2020-09-30）血常规：白细胞计数13.3×10^9/L↑，血红蛋白测定113g/L↓，血小板计数 128×10^9/L；凝血功能常规检查：国际标准化比值1.09，纤维蛋白原 1.25g/L↓；D-二聚体16.6mg/L FEU↑。2020-09-30 ceMRV提示：左侧颈内静脉、横窦、乙状窦及窦汇静脉血栓形成，直窦、下矢状窦内部分静脉血栓考虑（图4）。加用速碧林抗凝，激素减量治疗。患者经抗凝、激素及手术治疗后恢复良好，出院后继续目予口服华法林3mg抗凝治疗。

图1. 住院期间血液学指标变化情况。加用糖皮质激素和抗凝治疗后，血小板、D-二聚体和绝对值嗜酸性粒细胞计数恢复正常。PLT：血小板；D-D：D-二聚体；AEC：绝对嗜酸性粒细胞计数。

图2. 头颅CT扫描。A.左颈静脉至左横窦静脉血栓形成；B.右颞叶脑出血；C. 左半卵圆中心脑出血。

图3. 手术前后头颅CT。A 术前；B 术后1d；C 术后15d。

图4. 磁共振静脉造影（MRV）。A.左侧颈内静脉、横窦、乙状窦、汇合窦血栓形成，直窦、下矢状窦部分静脉血栓形成；B.血栓较治疗前缩小。

讨论

颅内静脉系统是一种较少见的血栓形成部位,在年轻人中发病率较高。近年来由于神经放射学技术的进步，该病的发病率较过去几十年有所增加。但由于临床症状的非特异性，经常被忽视或延误，故早期诊断尤为重要，因为早期抗凝可以在不增加颅内出血风险的情况下降低致死率和致残率。嗜酸粒细胞增多症（hypereosinophilia, HE）是外周血嗜酸粒细胞持续性显著升高，并广泛浸润组织，导致器官损伤和（或）功能障碍的异质性疾病，其病因复杂，临床表现多样，轻者可无症状，重症可导致病死。HE具有易栓倾向，可致心内血栓形成，下肢静脉血栓形成，甚至肺、脑等动脉栓塞，早期诊断较困难，病死率高。HE合并颅内静脉窦血栓形成，之后合并颅内巨大血肿的病例罕见。

HE是一组异质性较强的罕见病，流行病学不详，病因可分为三类：继发性（反应性）HE、原发性（克隆性）HE和特发性HE^[1,2]。本例患者外周血EC>1.5*10⁹/L，骨髓常规提示EC其占全部有核细胞35％，出现颅内静脉血栓，累及消化道、肺部，均符合HE诊断标准。对HE相关病因筛查包括感染、过敏原、风湿性疾病、免疫缺陷、肿瘤以及血液系统肿瘤等因素均无阳性发现，该患者发病前腹泻，CRP明显升高，需要考虑炎性肠病，考虑为反应性HE可能性大。

EC约占外周血白细胞的5%，在炎症过程中增加，如过敏性疾病、寄生虫、细菌和病毒感染。另外嗜酸性粒细胞还分布在心脏、皮肤、肺和肾脏，在胃肠道也特别丰富^[2]。嗜酸性粒细胞向器官的浸润导致组织的直接损伤和高凝状态，血栓形成其可能发生机制：(1)通过脱颗粒释放主要碱性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸粒细胞阳离子蛋白（eosinophilic cationic protein，ECP）、过氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO）及乙二醇二硝酸酯四种有细胞毒性的阳离子，损伤血管内皮细胞。MBP、ECP及EPO还可提高组织因子、Ⅶ、X等凝血因子活性，活化内源性凝血途径，抑制活化蛋C产生，造成高凝状态^[3-7]；(2)直接激活组织因子、血小板活化因子及白三烯，活化外源性凝血途径，使血小板活化、聚集，促进血栓形成^[8,9]；(3)直接浸润导致血管内皮细胞损伤。

HE伴有血小板减少不多见，伴有血栓事件时合并血小板减少较为多见^[10]，考虑为微循环栓塞引起消耗性血小板下降，但是其他病因导致的颅内静脉窦血栓形成合并血小板减少并不多见^[11]，该患者骨髓常规提示巨核细胞功能较差，使用激素后血小板维持至正常低值，因此血小板减少并非单纯继发于HE的血栓事件，可能为嗜酸粒细胞抑制了骨髓巨核细胞，使巨核细胞成熟障碍，产板型巨核细胞减少，进而引发血小板减少。

该患者颅内静脉窦血栓形成后继发颅内出血，危及生命，因血栓形成位于左侧，而出血位于右侧大脑，故不考虑继发静脉性脑出血。患者合并严重的血小板减少，另外需要考虑血小板减少导致的脑出血。有报道显示HE可导致颅内动脉炎导致自发性脑出血，一般脑出血病灶不大，该患者除了右侧危及生命的大血肿，左侧半卵圆中心可见小出血灶，也需要考虑。该患者治疗过程中出现血小板下降，最低至15x10¹²/L，出现颅内巨大血肿，危及生命，需要解决形成血栓形成与脑内血肿治疗矛盾，我们在术前、术中及术后输注大量的血小板后予急诊开颅血肿清除，术中止血非常困难，幸运的是该患者术后头颅CT复查提示术腔少量出血，且未进一步增多。所以我们的体会是做好充分的术前准备，需要立即手术以阻止HE发生的器官损害进展，而不是等待是否符合持续时间的标准。

激素是治疗HE的一线药物^[1]，颅内静脉窦形成时，需要重视嗜酸粒细胞的监测，如明显增加，尽早使用，若出现血小板减少，积极补充血小板避免危及生命的出血事件发生，伴有血栓形成仍需积极抗凝治疗^[12]。

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参考文献

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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第四医院神经内科宋秀华医生整理，郑海燕副主任医师和陈毅力主任医师审校，张建民主任终审）

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