美国杰克逊基因组实验室的Kevin C. Johnson等对11个胶质瘤样本的914个单细胞进行测序，描述胶质瘤的综合演化框架并强调表观遗传异质性对有效治疗的重要性。文章发表于2021年9月《Nat Genet》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Johnson KC, et al. Nat Genet. 2021 Oct;53(10):1456-1468. doi: 10.1038/s41588-021-00926-8. Epub 2021 Sep 30.】
胶质瘤细胞异质性可适应不同环境并产生抗治疗性。美国杰克逊基因组实验室的Kevin C. Johnson等对11个胶质瘤样本的914个单细胞进行测序，描述胶质瘤的综合演化框架并强调表观遗传异质性对有效治疗的重要性。文章发表于2021年9月《Nat Genet》在线。弥漫性胶质瘤是成人常见的恶性脑肿瘤，至今仍无法彻底治愈。根据IDH基因突变可对胶质瘤进行亚型分类。表观突变是由于表观遗传标记的置入或错误去除而导致的异常DNA甲基化。在DNA甲基化复制中的随机错误可在癌细胞中积累，也可被不稳定的基因表达程序进化选择。这种突变使原本同质性的肿瘤细胞具有更强的可塑性，以应对外界压力。以往研究证明肿瘤表观遗传异质性指标和临床结果之间的关联。胶质瘤亚型之间和亚型内部的异质性是胶质瘤的显著特征，参与形成胶质瘤对治疗抵抗。理解胶质瘤的异质性如何定义克隆谱系并驱动胶质瘤进化可为有效治疗提供新见解。单细胞DNA甲基化分析技术已经成为分析异质细胞群和动态观察肿瘤进化的细胞级工具。该研究整合11例胶质瘤样本的单细胞DNA甲基化组、单细胞转录组、单细胞拷贝数谱和大量基因组谱以解析胶质瘤异质性的来源。通过整合多模态单细胞DNA甲基化和转录组谱，揭示遗传肿瘤亚克隆、细胞状态和胶质瘤表观遗传异质性之间的关系。基因改变在很大程度上先于表观突变及甲基化改变，其在整个基因组的负荷积累导致转录失调和细胞状态的变化。环境应激反应调节因子的表观突变负荷增加可能会促进对应激源（如缺氧）的适应性反应，表明细胞可能通过积累可削弱正常转录和分化程序的突变负荷，来获得适应性细胞状态。DNA甲基化复制过程中的随机错误使肿瘤细胞增加表观突变负荷，进而丰富肿瘤群体的表观遗传多样性。使用多模态方法连接跨平台的遗传克隆，发现染色体改变先于表观遗传改变和转录组异质性。染色体失衡可通过加速细胞增殖和扰乱代谢来增强非遗传多样性，从而增加异常DNA甲基化的可能性。同时，微环境刺激如缺氧增加表观突变负荷，降低DNA甲基化调节的酶活性。肿瘤缺氧在许多癌症中很常见，并可能通过易位突变更广泛地产生具有抗治疗性的细胞表型。染色体改变的高负荷和更多的微环境刺激可解释IDH野生型胶质瘤存在更丰富的细胞多样性。在非肿瘤环境中，细胞的表观基因组由起源组织决定，并用于稳定细胞状态特异性基因的表达。当这种稳态被破坏时，表观突变即可发生，使细胞获得去分化的恶性细胞状态或创造一个允许细胞状态转变的表观遗传环境。该研究观察到细胞状态的转录因子活性可受到表观突变的干扰。不同的DNA甲基化状态有助于维持细胞状态丰富性，每一种状态都有不同的生存优势并共同加速疾病进展。胶质瘤的瘤内异质性反映受有限资源驱动的肿瘤亚克隆竞争的优胜劣汰过程。该研究分析胶质瘤转录组异质性，也指出现有研究对表观遗传变异性的了解程度仍有限。肿瘤内表观遗传的变异，通过对选择性压力（如缺氧和治疗）的不同反应提供了表型的优胜劣汰和状态变化之间的联系。
综上所述，胶质瘤单细胞表观遗传谱表明，每个细胞都含有一套独特的甲基化标记，其调节细胞状态的模式不同，并反映不同的微环境压力。随机DNA甲基化改变有助于肿瘤异质性和细胞可塑性，并可能驱动抗治疗表型的克隆进化。
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