【中国声音】牛朝诗团队：双侧GPi-DBS高频刺激联合STN-DBS变频刺激治疗帕金森病伴难治性异动症

共同第一作者：常博文，梅加明

通讯作者：牛朝诗

其他作者：熊赤，陈鹏，蒋曼丽

作者单位：中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）神经外科

[REF: Chang B, Mei J, Xiong C, Chen P, Jiang M, Niu C. Bilateral Globus Pallidus Interna Combined With Subthalamic Nucleus Variable Frequency Deep Brain Stimulation in the Treatment of Young-Onset Parkinson's Disease With Refractory Dyskinesia: A Case Report. Front. Neurosci. 25 November 2021 | https://doi.org/10.3389/fnins.2021.782046]

背景

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，其主要运动特征包括运动迟缓、强直和震颤。这些特征，除了震颤，均可以通过左旋多巴治疗明显改善。这在疾病早期尤其有效，通过间歇服药可以保持病情改善。相反，多巴胺替代治疗与一些药物引起的并发症有关，其中异动症被认为是最棘手的并发症。因此，减少左旋多巴剂量并缩短用药时间间隔一直是治疗异动症最常用的方法，尽管有些病例仍难以控制。因此，探索新的治疗干预措施以减少异动症对帕金森病患者的影响是一项重要的临床需要。本研究通过一例家族遗传性青年帕金森病伴难治性异动症的治疗，展示脑深部电刺激术（DBS）多靶点、多电极的应用。

病例展示

患者入院前32年（10岁）无明显诱因下出现行走不稳，行动迟缓，易跌倒，伴肢体震颤，书写不能。后逐渐加重，出现站立不稳。12年前予以口服“美多芭、金刚烷胺、安坦”治疗，用药后症状有所好转，但是病情曾进展、渐进性加重，用药5年后出现明显“舞蹈样异动”，表现为四肢抖动及大幅度动作，双下肢明显，生活不能自理。患者3位姐姐有上述类似症状，二姐19岁起病，三姐30岁起病，四姐12岁起病。

图1. 遗传家系图

我院头颅MRI平扫+增强提示脑缺血改变，轻度脑萎缩。头颅PET-CT提示双侧壳核（左侧著）18F-Dopa浓聚减低，左额颞左尾状核头、左顶下回及右中叶后回FDG代谢减低。单基因遗传病基因检测提示，患者及其两位姐姐均存在PRKN基因杂合突变。根据患者病史、临床症状及基因检测结果，我们诊断该患者为家族遗传性青年帕金森病伴难治性异动症。

随着神经调控技术的发展，脑深部电刺激（DBS）已经被发现可以改善左旋多巴反应症状、运动障碍和震颤。大量研究已经证明丘脑底核DBS (STN-DBS)和苍白球内侧部DBS（GPi-DBS）治疗帕金森病有效，具有实际应用的临床意义。然而，在治疗结果方面，尽管对于各自的治疗结果仍存在争议，但大量研究证实这两个靶点之间没有显著差异。此外，既往比较STN-DBS和GPi-DBS的随机对照研究显示，STN-DBS有利于减少药物使用，GPi-DBS有利于减少异动症的严重程度。并且，帕金森病患者的STN高频刺激可引起类似于左旋多巴引起的强烈运动障碍。因此，DBS的靶点选择对治疗以不同症状为主的帕金森病有着重要意义。基于STN-DBS和GPi-DBS各自的优势，本团队采用双侧STN-DBS联合GPi-DBS治疗帕金森病伴难治性异动症。

本病例治疗的难点在于患者病程长（超过30年），服药时间长，症状严重，药物带来的异动症十分严重。单一核团刺激很难解决患者的所有症状，所以对于刺激靶点的选择至关重要。任何治疗选择的前提和依据是对患者进行全面的评估，因此在制定最终的手术方案前，我们常规对患者进行全面评估，患者既有震颤，又有僵直，服药后出现严重的异动，再具体结合患者治疗意愿，该患者具备接受双侧四靶点电极植入的条件。

但具体手术方案的制定仍存在以下困难：此为双侧四电极植入，靶点定位准确，避免电极移位为手术的关键。（1）术前患者头部安置Leksell-G定向仪，随后进行MRI扫描。根据扫描结果，确定GPi的框架坐标为（左：x=126.5，y=107，z=116.5；右：x=78，y=107，z=116.5），STN的框架坐标（左：x=114.5，y=104，z=118.5；右：x=88.5，y=104，z=118.5）。（2）术中采用微电极描记确定靶点位置。（3）随后在患者清醒状态下对患者进行临时刺激测试。通过影像学、术中神经电生理、患者症状学三者结合明确靶点位置和植入路径的准确性。

图2. 术中记录微电极监测。(A)左侧的GPi；(B)右侧GPi；(C)左侧STN；(D)右侧STN

图3. DBS植入后的磁共振图像（红色圈为STN，蓝色圈为GPi）

结果

术后14日患者出院，出院后以门诊形式定期随访。随访时间：术后3月、术后6月、术后12月、术后24月。采用UPDRS-III药物关期、UPDRS-III药物开期、UPDRS-IV、NMSS、PDQ-39量表对患者的帕金森病症状严重程度、生活质量和心理状况进行评估。术后24个月UPDRS-Ⅲ评分：关期31分——改善50.8%，开期7分41.6%。UPDRS-IV评分：3分——改善72.7%。患者的行走不稳，行动迟缓，肢体震颤，舞蹈样异动均显著改善。

图4. 术后随访评分。(A) UPDRS-III药物关期评分趋势；(B) UPDRS-III药物开期评分趋势；(C) UPDRS-IV评分的趋势；(D) NMSS评分的趋势；(E) PDQ-39评分趋势；(F)左旋多巴当量的趋势；(G)术前、GPi刺激、STN刺激、GPi和STN联合刺激4种情况下UPDRS-III评分比较；(H)术前、GPi刺激、STN刺激、GPi和STN联合刺激4种情况下UPDRS-IV评分比较。

结论

中国科学技术大学附属第一医院神经外科主任牛朝诗教授团队，在国际上首次采用“双侧GPi-DBS高频刺激联合STN-DBS变频刺激治疗家族遗传性青年型帕金森病伴舞蹈样异动症”患者，经长达2年多的随访，取得很好临床效果。

该病例选用多电极（4电极）多靶点（4靶点）联合应用，改善“帕金森病症状”以及“舞蹈样异动症”，采用“变频刺激”大大改善了患者“行走不能”症状，为疑难复杂性帕金森病伴异动症患者提供了范例。

该手术难度大，手术要求高，手术风险大。手术中对每侧大脑深部双电极的植入，既要考虑每根电极的靶点与路径，还要兼顾同侧另根电极的靶点与路径。手术复杂、步骤多，该病例实施了脑深部多电极的植入并进行了微电极电生理验证，达到多电极的精准植入目标，术后效果好，长达2年多随访，口服药物也大大减少，症状改善恒定。

该病人植入的神经刺激器为“可充电式”，实现了“一次植入终身受益”目标，同时还可通过互联网实现“脑起博器参数调整”，患者在家、医生在院的“远程神经程控”，方便了患者。

通讯作者简介

牛朝诗教授

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后指导教师

安徽省学术和技术带头人，江淮名医，享受国务院津贴，中国医师奖获得者

第十三届全国人大代表

任职：

中国科学技术大学附属第一医院神经外科主任、脑肿瘤诊治首席专家、帕金森病诊治专家

安徽省脑立体定向神经外科研究所副所长

脑功能与脑疾病安徽省重点实验室主任

安徽省神经系统疾病（神经外科）临床医学研究中心主任

安徽省神经外科质量控制中心主任

《立体定向和功能性神经外科杂志》编辑部主任

学术兼职：

中华医学会神经外科分会委员及功能神经外科学组副组长

世界华人神经外科分会委员及功能神经外科专业委员会副主任委员

中国神经调控联盟副理事长

中国立体定向神经外科联盟理事长

中国医师协会神经外科学医师分会委员

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常委

中国医师协会神经调控专业委员会常委

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常委

中国医学教育委员会神经外科分会常委

中国研究型医院协会微侵袭神经外科专业委员会常委

国家神经系统疾病神经外科质控中心委员

安徽省医学会神经外科分会副主任委员

中国医疗保健国际促进会神经外科分会委员

安徽省医师分会神经外科学医师分会副主任委员

安徽省医师协会脑胶质瘤专委会主任委员

安徽省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员

《中华神经外科杂志》《中华解剖与临床杂志》《国际神经外科神经病学杂志》《中国现代神经疾病杂志》等编委

主编《立体定向和功能性神经外科学》《临床解剖学·头颈部分册》（第2版）

主持国家自然科学基金项目2项，科技部科技发展专项子课题1项，中央引导地方科技创新项目2项，省部级科研项目5项

荣获安徽省自然科学二等奖1项，安徽省科学技术奖二等奖2项，安徽省科学技术奖三等奖3项

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