髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）是儿童最常见的高级别脑肿瘤之一。低龄儿童MB患者的预后差于大龄儿童，这是由于上述患者难以进行全中枢放疗（CSI）。对低龄儿童使用CSI会严重影响认知功能和生长发育，所以治疗策略是在全身化疗的基础上，联合自体干细胞移植支持下的大剂量化疗（HDCT）、脑室内注射甲氨蝶呤（MTX）或局部放疗等方式，以替代全中枢放疗，避免严重的放射性损伤。

目前WHO中枢神经系统肿瘤分类标准将MB分为4个分子亚型，即WNT型、SHH活化/TP53突变型、SHH活化/TP53野生型，以及非WNT/非SHH型（G3&G4型）。分子分型对低龄儿童MB患者的预后有较强的指导意义，分子分型为SHH型的促纤维增生/结节型（DMB）和广泛结节型（MBEN）的低龄髓母细胞瘤患者仅采用化疗而避免CSI也可能获得良好的预后。现有研究表明，SHH型髓母细胞瘤可通过DNA甲基化特征进一步分为4个亚型：SHH-α、SHH-β、SHH-γ和SHH-δ（Cavalli et al, 2017），其中，SHH-β型和SHH-γ型好发于婴幼儿患者，这两种亚型又被称为婴幼儿MB的SHH-Ⅰ和SHH-Ⅱ型（iSHH-Ⅰ和iSHH-Ⅱ型）。SHH-β型出现转移的比例较高，预后较差。

HIT-2000研究对4岁以下的非转移性MB患者采取全身化疗联合脑室内注射MTX的治疗方案，并取得了较好的疗效。自2006年起，入组的非转移性经典型（CMB）和大细胞/间变性（LCA）髓母细胞瘤患者还接受了局部放疗。近期，研究团队结合最新的分子分型标准，对患者的预后进行分析，并讨论了低龄儿童MB患者的治疗策略。

共有87名小于4岁且无转移病灶的MB患者纳入HIT-2000-BIS4治疗方案，其中45名在2001至2006年接受治疗，其治疗效果已公布。对可获得肿瘤组织的病例，依据DNA甲基化特征进行分类（参考Heidelberg Brain Tumor Classifier Version 11b4）。经复核，组织学类型非髓母细胞瘤或DNA甲基化特征不符合髓母细胞瘤的病例被排除。对与MB相关的基因进行二代测序。另外，通过t-SNE方法对婴幼儿SHH型髓母细胞瘤的甲基化特征进行进一步分类，分为iSHH-I和iSHH-II。

2006年前入组的患者接受了3个周期的HIT-SKK方案化疗联合脑室内注射MTX，若肿瘤达到CR，再接受2个周期的改良SKK方案（mSKK）化疗。若3周期后肿瘤未达到CR，则进行二次手术、CSI或巩固化疗。自2006年起，治疗后未获得完全缓解的SHH型患者或CMB/LCA型患者在接受3个周期的HIT-SKK化疗后，接受54Gy的局部放疗。SHH型的验证队列包括1993年至2018年期间接受治疗的71名无转移的髓母细胞瘤患者，利用DNA甲基化分析归类为婴幼儿SHH型（SHH-INF），并根据SKK方案进行治疗。（注：SKK方案：是以环磷酰胺、长春新碱、卡铂、大剂量甲氨蝶呤为基础的治疗方案，详见HIT-92方案；mSKK方案：A方案：环磷酰胺+长春新碱，B方案：卡铂+依托泊苷，以ABAB的方式交替进行）。

图1：在接受标准SKK方案化疗3周期后，根据患者的组织病理学特征和接受的治疗情况分为3组：DMB/MBEN患者被分为1组（蓝色），CMB/LCA患者若接受单纯化疗分为1组（红色），接受局部放疗分为一组（绿色）。CCR：持续完全缓解；CR：完全缓解；PR：部分缓解；PD：疾病进展；Loc RT：局部放疗；CDDP：顺铂；CCNU：洛莫司汀；VCR：长春新碱

本研究共纳入87例患者。由于DMB/MBEN患者的治疗方案在2006年前后无改变，故将42名DMB/MBEN患者合成一个队列。最后一次随访时生存的64例患者的中位随访时间为10.6年（1.5-17.4年）。所有患者确诊后5年的PFS为64%，5年和10年的OS分别为80%和72%，5年和10年的无CSI生存率分别为65%和63%。

非转移性DMB/MBEN型MB患者具有良好预后。42例DMB/MBEN患者按规定的方案开始治疗。图1描述了治疗细节。3名患者在确诊后平均1.7年出现疾病进展，并接受了包括CSI在内的挽救性治疗，经治疗后肿瘤长期缓解。本组患者5年PFS为93%，5年OS为100%，5年无CSI的OS为91%。组织学分型（DMB或MBEN）、术后肿瘤残留、脑室内注射MTX的累积剂量与预后无关。在随访期间，2例患者出现第二肿瘤，包括1例胶质母细胞瘤，1例骨肉瘤。但未能获得上述患者有关遗传综合征的相关信息。

局部放疗不能提高非转移性CMB/LCA型MB患者的生存率，并诱导肿瘤局部复发转为远处转移。CMB/LCA患者的5年PFS为37%，接受mSKK化疗或局部放疗的患者预后无统计学差异（p=0.823）。所有CMB/LCA患者的5年OS为62%接受mSKK化疗或局部放疗的患者预后无统计学差异（p=0.336）。术后肿瘤残留或脑室内注射MTX的累积剂量与预后无关。局部放疗可获得较好的局部肿瘤控制率，但可能诱导远隔部位的肿瘤复发。11例接受局部治疗后的患者出现肿瘤复发，其中9例接受CSI治疗。接受或未接受局部放疗的患者的无CSI生存率无明显差别，但接受局部放疗的患者有复发后生存期缩短的趋势（无统计学差异，p=0.13）。有1例患者出现第二肿瘤（急性髓性白血病）。

图2：a-c：DMB/MBEN、CMB/MBEN（仅化疗）、CMB/MBEN（局部放疗）患者的PFS、OS和无CSI-OS。其中DMB/MBEN患者的预后明显好于CMB/MBEN患者。d-f：SHH-INF、G3、G4型患者的PFS、OS和无CSI-OS。其中SHH-INF和G4型患者预后明显好于G3型患者。

HIT2000-BIS4的87例患者中有50例可进行DNA甲基化分析。其中28例DMB/MBEN患者均为SHH型，而22例CMB/LCA患者按甲基化特征可分为：G3型14例，G4型6例，WNT型1例，成人SHH型1例。共有3例G3型患者存在MYC扩增。SHH-INF和G4型患者的预后好于G3型患者（5y-PFS分别为93%、83%和36%（p＜0.001），5y-OS分别为100%、100%和49%（p＜0.001））。

利用t-SNE聚类分析，可将来自HIT-2000-BIS4的28个SHH-INF病例分为2个亚型：iSHH-I（n=15）和iSHH-II（n=13）。其中2号染色体获得在iSHH-I中更常见，而染色体9q缺失和PICH1缺失在iSHH-II中更常见。DMB和MBEN在两组间的分布无统计学差异。两个亚型的预后无统计学差异。验证队列也可分为上述两个亚型，常见的基因突变如PTCH1、SUFU和SMO在两个亚型中的比例大致相同。验证队列中两个亚型的预后无统计学差异，合并HIT-2000-BIS4与验证队列后，iSHH-I有预后较差的趋势但无统计学意义。

在确诊5年后，43名患者可进行神经心理学评估。未接受放疗的患者得分低于正常人群，但明显好于接受CSI的患者。在未接受放疗的患者中，27例患者中只有9例总体IQ值低于平均水平1个标准差，而接受局部放疗的全部5例患者，以及接受CSI的13例患者中的7例处于上述水平（p=0.01）。

在儿童髓母细胞瘤的治疗中，如何平衡CSI的疗效与远期不良反应是一个十分棘手的问题。研究者利用全身化疗结合脑室内注射MTX的治疗方法，对低龄儿童髓母细胞瘤患者取得了较好的疗效，特别是组织学类型为DMB/MBEN的SHH型患者。另外，研究者发现通过增加脑室内给药，可改善单纯化疗患者的预后。另外，有研究表明利用HDCT治疗低龄儿童SHH型MB也延长了PFS，但迄今为止HDCT仍缺乏足够的数据。所以，在避免放疗的前提下，全身化疗联合脑室内注射MTX或联合HDCT是有必要的，未来应开展更多的研究以比较二者的疗效孰优孰劣。

低龄儿童CMB/LCA型MB患者的预后很差，5y-PFS仅为37%。不接受放疗的患者大部分出现原位复发，似乎对上述患者进行局部放疗是合理的。然而本研究及既往研究中，没有任何一项研究提示局部放疗能改善患者的预后。局部放疗在提高了原发部位肿瘤控制率的同时，常出现远隔部位的肿瘤复发。这可能是由于局部放疗抑制了原发部位的亚临床转移和肿瘤负荷，导致远隔部位的亚临床转移具备生存优势。另外，低龄儿童CMB/LCA型MB患者的认知功能受损，这与放疗密切相关。而脑室内给药和HDCT对患者认知功能的影响尚不明确。未来，应开展更大规模的前瞻性临床研究，以明确特定分子分型患者的最佳治疗策略。

图3：左图示DMB/MBEN、CMB/MBEN（仅化疗）、CMB/MBEN（局部放疗）组患者的认知功能，右图示未接受放疗、接受局部放疗和CSI患者的认知功能。