《Cancers (Basel)》 杂志2021年12月 6日 在线发表北京协和协和医院的Shenzhong Jiang, Xiaokun Chen, Yinzi Wu,等撰写的《静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的进展：诊断、机制、临床特点和管理。An Update on Silent Corticotroph Adenomas: Diagnosis, Mechanisms, Clinical Features, and Management》（doi: 10.3390/cancers13236134. ）。

随着2017年引入世界卫生组织(WHO)的内分泌肿瘤分类，在某些情况下，如果病理组织样本中的肿瘤不能通过垂体激素表达进行分类，T-PIT可以作为鉴别静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCAs)的辅助工具。在新规则下，随着对T - PIT阳性ACTH阴性SCAs的检测，无功能垂体腺瘤(NFPA)中SCAs的比例增加。SCA发病相关分子机制的研究将为SCA的诊断和管理提供新的方向。准确的病理诊断有助于临床医师更好地鉴别SCAs。了解SCAs的病理生理背景下的临床特征对最佳治疗至关重要。它可以提供有关适当的随访时间的信息，并有助于早期识别和治疗潜在的进袭性形式。治疗方法包括手术、放疗和/或药物治疗。

2017年世界卫生组织内分泌肿瘤分类根据垂体腺瘤的细胞谱系定义垂体腺瘤。T-PIT可以作为进一步识别静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCAs)的辅助工具。与库欣病患者的功能性促肾上腺皮质腺瘤不同，SCAs没有库欣综合征的临床和生化特征。由于其固有的组织学特征，SCAs表现出更进袭性的发展过程，其特点是复发的可能性较高，并对常规治疗产生抵抗性。我们综述的目的旨在提供关于SCAs的诊断、机制、临床特征和管理的最新进展。对SCA发病分子机制的研究将为SCA的诊断和管理提供新的方向。

静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCAs)是无功能垂体腺瘤(NFPA)的一种亚型。与库欣病(CD)患者的功能性促肾上腺皮质腺瘤不同，SCAs没有库欣综合征的临床和生化特征。

既往研究表明，SCAs占所有切除的垂体腺瘤(PAs)的4.8 - 6.8%，占所有NFPA的5 - 19%，占所有促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的20%。

由于临床和内分泌特征不能将SCAs与其他NFPA区分开来，因此采用组织病理学染色的回顾性方法对其进行诊断。诊断SCA的传统的方法是观察促肾上腺皮质激素(ACTH)的免疫反应阳性。

2017年世界卫生组织(WHO)内分泌肿瘤分类最近根据其细胞谱系定义了垂体腺瘤（PAs）。人们普遍认为细胞谱系特异性垂体转录因子在垂体细胞的发育和对应的垂体腺瘤（PAs）: T-box家族成员TBX19 (T-PIT)的促肾上腺皮质激素谱系；垂体特异性POU -class同源结构域转录因子(PIT-1)用于生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞谱系;促性腺激素细胞谱系的类固醇生成因子1 (SF1)；中发挥着重要作用。因此，根据新的WHO分类，SCAs的诊断仍然基于ACTH的免疫组化(IHC)。然而，如果腺瘤，特别是NFPA腺瘤，仍然不能根据细胞谱系通过垂体激素表达进行分类，则转录因子的评估可以作为进一步分类的第二步辅助工具，例如，在SCA的情况下, 借助T-PIT。

据报道，SCAs具有高增殖性和高侵袭性。它们的病程更具有进袭性，复发率较高，对常规治疗也有耐药性，因此根据2017年WHO分类系统将其归类为高风险肿瘤。本文对SCA诊断方法进行了更新;与SCA发病相关的新分子机制，涉及ACTH静默性、生长的、侵袭性和进袭性行为；并对SCAs的临床特点及其处理进行总结。

随着T-PIT免疫接种的实施和更广泛的使用，如果T-PIT阳性的ACTH阴性的SCA能够被识别，预计在所有NFPA中SCA的比例将会增加。Nishioka等人通过评估转录因子的表达研究了119例先前诊断为激素阴性的肿瘤。作者能够将95%的肿瘤重新分类为静默性垂体瘤，其中26.9%(32/119)被重新分类为SCAs，因为它们显示出向促肾上腺皮质激素细胞谱分化并具有T-PIT免疫阳性。免疫组化对转录因子的研究大大降低了零细胞肿瘤的百分比(从23%到1%)，并进一步提高了手术切除的NFPA的SCA的百分比(从10%到16%)。值得注意的是，ACTH仍然是SCAs的一线检测。然而，对于使用较不敏感的ACTH抗体的实验室，或使用没有抗原检索协议IHC的自动平台，T-PIT可以作为识别SCA的第二步辅助工具。

一些关于SCA的研究是根据2017年WHO分类指南进行的。随着T-PIT阳性ACTH阴性SCAs的检测，由于T-PIT免疫染色减少了假阴性和假阳性的数量，所有NFPA中SCAs的比例都有所增加。然而，在临床实践中实施T-PIT免疫组化并非没有缺陷。虽然抗T - PIT 抗体(HPA072686)既敏感又特异，但它并不是在所有机构中都可用，此外，缺乏训练有素的病理学家用于免疫组化技术，限制了转录因子在少数实验室和平台的解释。即使一些机构已经进行了T-PIT免疫组化，已经观察到结果在不同部门之间的多样性，他们的可靠性可能会受到质疑。此外，由于某些特定基因的蛋白表达有时被中止，免疫组化在鉴别肿瘤的变异亚型方面的敏感性可能会降低。

需克服IHC的局限性，同时对IHC作出补充。来自西班牙的Alicante General University Hospital-Institute for Health and Biomedical Research(ISABIAL)的Torregrosa—Quesada等，通过RT-qPCR识别垂体肿瘤的细胞起源，靶向基因表达的转录因子的量化。在所有的肿瘤样本中，他们分析了与三个细胞谱系相关的主要转录因子的基因表达。基于临床功能性垂体腺瘤，作者建立了各亚型中所有研究基因相对表达的四分位范围(p25-p75)。在静默性腺瘤中，当只有促肾上腺皮质激素细胞谱系的显性基因，即(通过RT-qPCR)只有T-PIT超过p25有一倍变化时（only a fold change (by RT-qPCR) of T-PIT above p25,），该肿瘤被诊断为SCAs，即功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的静默性对应物。他们还研究了56个肿瘤中转录因子的蛋白质表达，以计算基因和基因之间的一致性蛋白表达。一致性(Cohen s kappa系数为0.913)证明T-PIT免疫阳性和T-PIT表达之间存在较高的一致性。

我们还在61个NFPA(其中25个是SCA)的RNA水平上验证了转录因子，这些NFPA根据转录因子IHC进行了重新分类。我们证实亚型的分子识别和免疫组化识别具有良好的一致性。根据这些结果，T-PIT的分子特征补充了免疫组化的结果，当免疫组化无法获得T-PIT的研究时，RT-PCR可以帮助病理学家、神经外科医生和内分泌科医生更好地识别SCAs。对PA的进一步分类可能依赖于转录因子RT-qPCR的准确性，偏差小，不同病理部门之间对标准化的统一。

3．1. 为什么静默性的?

关于SCA的静默性机制有几种假设。Kovacs等人观察到SCA细胞的胞浆中有大量的溶酶体，并且通过电子显微镜观察到这些溶酶体与分泌颗粒融合，从而引发了ACTH在释放之前已被破坏的假设。因为没有检测到POMC突变，核糖核酸酶定位分析否定了POMC基因缺陷导致SCA静默性的可能性。也有推测认为，SCA细胞可能不是来自于垂体前叶表达ACTH的细胞，后者产生了CD（库欣病）细胞，而是来自于中间部分表达POMC的细胞。因此，SCA可能与CD腺瘤有明显的特征。我们将在下一节讨论SCA的起源。其他人认为，SCA主要分泌生物活性低下的高分子量ATCH，与ACTH受体上的正常ACTH竞争，从而使得促肾上腺皮质激素细胞腺静默。

最近的研究主要集中在POMC的转录、转录后调控和ACTH的翻译后调控来解释SCA的静默性机制。

Araki等观察到，在POMC基因附近有一个额外的调控区域，作为POMC的第二个启动子，在中高度甲基化。相反，它在垂体分泌ACTH的肿瘤中高度去甲基化，提示第二启动子的甲基化可能在POMC基因的转录中发挥作用，可能静默了SCA中的POMC。

鉴于大多数研究中SCA和CDs表达相似的POMC，我们建立了一种最有可能且可行的假设，即SCA中POMC处理激素前体转化酶(prohormone convertase, PC) 1/3的功能或表达可能受到干扰。PC1/3在文献中得到了广泛的研究。PC1/3由PCSK1基因编码，参与POMC到成熟且具有生物活性的ACTH的过程。关于POMC转录后调控，Tateno等和Jahangiri等观察到PC1/3在CDs中的表达水平分别比SCA高15倍和30倍，表明SCA中POMC向ACTH的转换存在缺陷。ISABIAL的实验也观察到与CDs相比，SCAs中PCSK1和PC1/3的表达更低，这加强了PC1/3缺陷与POMC转录后调节受损有关的假设。

MicroRNAs(miRNAs)也被提出在SCA的静默机制中发挥潜在作用。miRNome分析揭示了SCAs和CDs之间的差异，因为它们被安排在两个具有不同miRNAs特征的簇中，提示了microrna在不同促肾上腺皮质激素腺瘤的病理生理中可能发挥的作用。比较23例SCA和24例CD, Garcia-Martinez观察到在SCA中miR - 200a和miR - 103水平明显高于CD的 (实际上,出现在SCA中的两种miRNAs呈正常调节，而在CDs中表达下调）,提示这些miRNAs可以作为潜在的诊断标记区分SCA 和CD 。在SCA中，miR-200a和miR-103可参与调控POMC表达。POMC转录与PKA-MAP3K8-MEK-ERK1/2-NGFIB通路相关，而miR-200a和miR-103通过抑制MAP3K8表达负向调节该通路。miR-103与MEK表达呈负相关。因此，miR-200a和miR-103通过抑制其上游通路参与转录后调控SCA 中的POMC表达。此外，作者还证明了其他miRNAs，如miR-375、miR-488和miR-383，可能通过与不同的通路和相关转录因子的关联参与调控POMC转录。

对ACTH的翻译后调控也有研究。推测转化前酶PC2参与了SCA的静默性机制。PC2由PCSK2编码，是一种内蛋白水解酶，负责将具有生物活性的ACTH加工成中间叶中的α-黑素细胞刺激激素和促肾上腺皮质激素样中间叶肽。大多数研究报道，与其他NFPA亚型相比，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCA和CDs)中的ACTH降解降低，因为SCA和CDs中的PC2 mRNA水平低于其他NFPA亚型，而SCA和CDs之间没有差异。然而，García- Martínez等人的进一步研究发现，PCSK2和PC2在SCA中的表达之间的相关性比在CDs中更强。此外，作者发现SCA比CDs表现出更高的PCSK2表达(尽管没有统计学意义)。这些结果与SCAs中ACTH比CDs中更有效和加速的降解是一致的，因此部分解释了SCAs中库欣综合征的静默性表现。此外，与CDs相比，SCAs中更多的肽基甘氨酸氨基化单加氧酶(PAM)和羧肽酶E (CPE)的表达参与了ACTH的翻译后调节，可能导致这些SCAs无法分泌ACTH。

另一个有趣的现象是，在静默多年之后，SCA可以转变为活跃的CD。这种表型转变与三种机制有关:首先，在三例功能性SCAs的随访过程中，报道了PCSK1和PC1/3表达的增加，从而强调了PC1/3作为静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤最可行的机制之一的作用。第二，虽然减少了SCA，但在时间允许的情况下，PC1/3的累积效应仍然可以将POMC转化为具有生物活性的ACTH。ACTH逐渐升高，最终引起库欣综合征的临床表现。事实上，这种转变的中位数为30个月，据Zheng等人的总结，最长的时间间隔为10年。此外，Araki等人最近提出的一种机制表明，在表型转变中，第二启动子序列的低甲基化可能激活POMC并促进ACTH分泌。

3.2． SCAs可能代表促肾上腺皮质激素-促性腺激素细胞腺瘤（Silent Cortico-Gonadotroph Adenomas）吗?

Cooper等提出了一种病理和临床不同的SCAs类型，即静默性促肾上腺皮质激素-促性腺激素细胞腺瘤，因为它们的特征与促肾上腺皮质激素细胞谱系和促性腺细胞谱系一致。

在这项研究中，SCA被证明是促肾上腺皮质激素的标记物，ACTH, NeuroD1，以及促性腺激素标记物，SF-1和DAX-1的免疫阳性。部分细胞与SF-1或LH共表达ACTH。相比之下，他们的分泌对应物是DAX-1的免疫阴性。值得注意的是，只有44%的SCA对T-PIT有免疫反应，这可能归因于在进行研究时T-PIT抗体并不容易获得和可靠。在电子显微镜下，SCAs显示出与促肾上腺皮质激素细胞和促性腺就是细胞一致的超微结构特征。因此，我们假设SCA来自一个具有促性腺激素细胞和促肾上腺皮质激素细胞特征的中间细胞。

有趣的是（Intriguingly），进一步的研究报告，20.45%(9/44)的促性腺激素细胞腺瘤表达GATA2，这是一种[42]参与促性腺就是细胞发育的转录因子基因，也被认为是促性腺激素细胞腺瘤的标志。9例表达GATA2的病例中有8例是SCA。SCAs中GATA2的表达表明该亚型可能具有促性腺激素细胞特点的成分。

巧合的是，通过对每一种垂体细胞类型使用一个规范的转录组签名，Neou等人观察到88%(7/8)的SCA同时显示促肾上腺皮质激素和促性腺激素的签名。随后通过 (GATA2的基因组学分析)证实有GATA3的共同表达，GATA3是这些肿瘤中垂体促性腺激素细胞腺瘤、ACTH和T-PIT免疫组化的特征。这一结果凸显，SCA同时具有促肾上腺皮质激素和促性腺激素的细胞学特征，这支持了一些作者的观点。Ricklefs等人对全基因组DNA甲基化图谱的进一步研究也表明，SCA与促性腺激素细胞腺瘤存在空间关系。这些发现表明，SCA可能来自于不同于其他促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的特定细胞谱系，它们可能代表一种名为促肾上腺皮质激素细胞-促性腺激素细胞腺瘤的新的垂体肿瘤亚型，但它仍需要在更大队列的SCA中进行进一步的研究。

3.3. 发展和增长

SCAs是2017年WHO 分类系统提出的具有进袭性行为的五种高风险肿瘤之一。SCAs的进袭性是高侵袭性、增殖性、进展性和频繁复发性的综合。

在过去的几年里，先进的技术已经允许探索单组学或多组学，如基因组学、转录组学、表观组学、代谢组学、蛋白质组学和脂质组学，以研究NFPAs的特性。虽然对SCAs侵袭性和进袭性的潜在机制的探索仍然有限且不确定，但我们已经看到了一些进展，特别是那些使用各种组学方法对SCAs的侵袭性和进袭性行为提供了新的见解。

多种因素参与了SCA的进展和生长，包括周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A、半乳糖凝集素-3、激肽酶10、骨桥蛋白和O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶。Ben-Shlomo等人已经对它们进行了审查，但它们仅仅是结合的，仍有待进一步阐明。值得注意的是，正如世界卫生组织2017年版所指出的那样，据报道，与库欣病（CDs）相比，galectin-3在SCA中较弱或不存在，因此可以用作区分两种形式的重要标志物。然而，galectin-3缺失对SCA行为的直接影响仍有待进一步阐明。

由于NFPA 在新兴的多组学研究中得到了最好的研究，在这里，我们总结了SCA发展和增长的最新发展。

最近，Wang等人通过超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS)为基础的脂质组学分析研究了侵袭性与SCA的脂质改变。在54个SCAs(34个侵袭性/20个非侵袭性)中鉴定出28种不同的脂质，并发现与SCAs的活跃增殖相关。对42例NFPA(23例侵袭性/19例非侵袭性)进行转录组分析。然后，通过构建2种脂质、17个差异表达基因和4条分子通路的多组功能连接网络，探索其在SCA侵袭中的潜在分子机制。这些脂质和基因在能量代谢相关通路中富集，导致SCAs具有侵袭性，因为肿瘤的快速增殖和侵袭需要大量的脂质代谢。最后，通过使用多种机器学习方法，作者识别了四种最关键的脂质，包括三种细胞膜组成的脂质和一种信号转导的脂质，从而构建了一个四脂质风险模型，这证明了侵袭性SCAs和非侵袭性SCAs的优秀预测能力。

Neou等产生了PA的泛基因组分类。在他们的综合研究中，转录组学分析显示，在功能上USP8突变的SCAs中，上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）水平较低，而在功能上USP8野生型SCAs中，EMT水平升高，表明侵袭性增强。由于EMT在病理上与肿瘤的侵袭和进展有关，因此该结果可能提示MET并不是驱动SCAs侵袭的主要过程，除MET外的其他因素或过程可能在SCAs的增殖和侵袭中发挥更重要的作用。

表观遗传机制，如DNA甲基化，已经被证明可以通过DNA甲基化分析很好地区分SCA和CDs，这也被Ricklefs等人提出。特定基因的DNA甲基化与PAs的生长和侵袭性有关。然而，需要进一步的研究来阐明哪些关键基因参与了导致SCA侵袭性和进袭性的侵袭相关异常表观遗传调节（elucidate which key genes are involved in invasiveness-related aberrant epigenetic deregulation that lead to the invasiveness and aggressiveness of SCAs.）。

通过高通量测序、加权基因共表达网络分析和功能注释（high-throughput sequencing, weighted gene co-expression network analysis, and functional annotation），我们观察到与SCA侵袭性相关的基因标记。20个差异表达基因在肿瘤通路和MAPK通路中富集，并参与相关因子的改变。例如，几种受体酪氨酸激酶(EGFR和NTRK1)及其下游信号转导子(RRAS和JAK1)在侵袭性SCA中表达增强。这些成分共同调控SCA的肿瘤发生。接下来，我们分析了三种侵袭相关分子标记物(INSM1、HSPA2和CDK6)在三种NFPA亚型(SCA、SGAs和零细胞腺瘤)中的表达，发现INSM1和HSPA2在SCA中的表达高于其他亚型，CDK6与侵袭性SCA呈正相关趋势。这些结果进一步支持了SCA的强侵袭性。

Uraki等研究了73个NFPA(其中23个为SCAs)中，分别参与肿瘤生长和肿瘤免疫的错配修复基因mutS同源6/2 (MSH6/2)和程序性细胞死亡1配体1 (PD-L1)。结果表明，MSH6/2和PD-L1 mRNA在SCAs中的表达减少，可以降低细胞凋亡率，促进细胞周期进展，部分原因是MSH6/2和PD-L1 mRNA在SCAs中表达减少，导致增殖性和侵袭性特征的分子机制。PD-L1的降低可以提供相对功能性的肿瘤免疫。但其具体机制值得进一步深入研究。在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中，SCAs中精氨酸加压素受体1B (AVPR1B)的垂体特异性激素基因表达高于CDs。由于精氨酸加压素能够激活与细胞增殖相关的通路，较高的AVPR1B mRNA表达可能与SCA的生长和侵袭性有关。然而，ISABIAL实验室的另一项研究发现，在SCA和CDs之间有类似的AVPR1B mRNA，这与他们之前的发现不一致。

4.1.临床表现

SCAs通常表现为NFPA ，表现有占位效应的症状。患者可能出现头痛、视觉症状和垂体功能低下，但没有库欣综合征的临床特征。然而，SCAs的临床病程不同于其”静默性”名称；相反，它们表现出进袭性。一些研究表明，SCAs可能女性居多，而另一些则不这么认为。在发病年龄方面，有研究发现SCA出现的年龄可能比其他NFPA亚型更年轻。

4．2．术前诊断

术前很难区分SCAs与其他NFPA。研究者试图寻找术前检测SCAs的临床证据。Kim等在联合垂体功能试验(CPFT)中发现女性、肿瘤出血、海绵窦侵袭、减弱ACTH反应可能与SCAs有关。同时，Zhang等人总结称，女性、囊性变和(对于ACTH阳性的SCAs)血ACTH水平高可以作为SCAs的可靠预测因子。最近的研究表明，脂质组特征和血清-外泌体INSM1 mRNA可能是有前途的诊断侵袭性SCA的技术。

4．3． 放射影像学特性

SCAs通常表现为大腺瘤，是典型的NFPA特征。然而，与其他NFPA相比，在SCAs中发现明显的海绵窦侵袭并不常见，而这一发现在其他研究中未被证实。Jahangiri等人认为差异可能来自于完全依赖于放射影像科医生术前MRI的诊断。他们说，在有海绵窦侵袭时，外科医生的印象是必不可少的。否则，就可能得出错误的结论。此外，Kim等人揭示，手术中的发现对海绵窦侵袭的诊断起决定作用，术前无法确认是否有袭。一些人观察到在SCAs中发生多发性微囊和肿瘤间出血。比在NFPA中更为常见，而另一些则没有这样的发现。在SCAs组和SGAs组中，多个微囊预测SCAs的敏感性和特异性分别为76%和95%。然而，本研究仅在SCA和SGA 之间进行评估，没有其他类型的PAs。Kasuki等的研究弥补了这一不足]。他们分析了在所有垂体腺瘤亚型中这些特殊微囊的频率。他们的结论是，微囊型在SCA中比在其他PAs中更为常见。定义SCA的敏感性、特异性和准确性分别为58%、93%和90%。多个微囊预测SCA的高特异性也已被其他报道所证实。

5.1.术后垂体功能减退

一项回顾性研究表明，超过一半的患者术后新出现肾上腺功能不全。Ben-Shlomo等在他们的文章中提出了一种假设，术后垂体功能低下的发展可能是由于正常ACTH受抑制。他们证实，SCAs可能在局部释放部分肿瘤性ACTH，导致切除肿瘤后的ACTH不足。

5.2.复发

一些研究调查SCA是否具有更强的进袭性行为(表1)。一些研究表明SCA可能比其他NFPA有更高的复发率，而另一些人则描述SCAs与其他NFPA在复发时间或复发率方面无显著差异。这些差异可能是由于随访时间、样本量和使用辅助放疗所致。最近的一项荟萃分析，包括244例SCA和1622例其他NFPA，并没有证实SCA比NFPA有更高的复发率。虽然SCAs和其他NFPA之间的复发或进展率可能没有统计学意义，但从平均疾病进展时间判断，SCAs仍然表现出比其他NFPA更具进袭性的临床病程。Drummond等人总结说，在超过3年的随访时间后，SCAs可能表现出进袭性行为和比其他NFPA更高的复发率。Bradley等人指出，当SCA确实有再生长时，它们可能表现出更具进袭性的病程。Cho等人回顾了162例诊断NFPA患者(28例SCAs和134例ACTH的免疫阴性NFPA)的病历。他们发现，在初期，即使没有辅助放疗的干扰，SCAs和非SCAs之间的总体复发率也不显著。随着时间的推移，差异变得明显起来。随访5年以上，SCA和非SCA的复发率分别为57.1%和13.9% (p = 0.04)。此外，他们的研究还表明，多次复发和进袭性肿瘤行为可能与年龄较轻有关。他们强调了对早期确诊的患者进行仔细的长期监测的重要性。然而，其他的报道并没有得出一致的结论。一项研究对接受多次手术的SCA患者进行了单独的分析。在这组SCAs中，没有发现患者年龄较轻，也没有表现出其他明显的临床特征。

5.3.对复发的预测

最近的一项回顾性研究证实，相比ACTH免疫阴性NFPA,SCAs有2.9倍的肿瘤残留。同时，与其他NFPA 相比，SCA具有较低的无事件生存率和较低的无进展生存率。值得一提的是，一项研究观察到SCA的中位复发时间为3年vs. 其他NFPA的为 8年，(p <0.0001)。

没有报道发现在伴有海绵窦侵袭的PAs和不伴有海绵窦侵袭的PAs之间Ki-67、p53和基质金属蛋白酶-9表达有显著差异。然而Yamada等人的研究中85%的SCAs存在海绵窦侵袭。然而，最近的研究已经证实Ki-67指数可以作为一个有价值的预测周围结构侵袭的指标。此外，有丝分裂计数、Ki-67和p53的结合被证实是预后的指标，特别是当与侵袭性肿瘤生长相结合时。一些细胞周期调控因子，如p16、cyclin D1和pRb，被报道与NFPA的进展有关。其他报道提示男性、MIB指数≥3%、以及肿瘤病理属于SCA是预测复发的重要因素。

5.4.转为库欣病

有研究表明，SCA 可能转为CD，通常发生在SCA的后期病程中。虽然发生转变的病例很少，但它是恶性肿瘤行为的标志，值得关注。一项回顾性的系列报道称，3.9%的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤具有双向转变的能力，表型从SCA转变为CD。报告指出，1型SCA中的转变可能比2型SCA中的更为普遍。Zheng等回顾性收集并分析了16例转为典型库欣病的SCAs患者。他们的研究表明，尽管接受了多次治疗，但进袭性强且多次复发的SCA在随访过程中往往会转为库欣病。结果还表明，所有转为CD的患者都是大腺瘤。Rotman等报道了首例CD转为静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌。该文报告9例SCAs转为垂体癌的病例。

Kim等人报道，在完成GTR (大体全切除术)后，SCAs和激素阴性腺瘤(HNAs)之间的复发率没有统计学差异。然而，在这个回顾性的系列研究中，没有使用新的WHO分类，这对结论的可靠性提出了质疑。3T-MRI在经蝶内镜手术中的应用可能有助于实现对垂体大腺瘤的GTR。然而，进袭性的SCAs进程强调了在术后阶段进行辅助治疗的必要性。研究证实放疗、靶向治疗、细胞毒性化疗等可能对SCAs的管理有用。

6.1.放疗

有报道证实，对于SCAs, GTR后无需预防性放疗。对于那些没有达到GTR的SCAs，对残留肿瘤术后强烈推荐早期辅助放疗。Prendergast等报道了一例诊断为SCAs的13岁男孩在次全切除后接受质子治疗。在放疗后12个月的随访中，MRI显示微小残留病变，放疗后24个月稳定。在一项对104例NFPA患者进行立体定向放射外科治疗的研究中，34例SCAs患者中62%的患者获得了肿瘤控制。SCA患者的3年的无进展生存率(PFS)为73%，8年的为31%，而NFPA患者的3年无进展生存率(PFS)为94%，8年的为87%。在剂量>17 Gy时观察到PFS的改善。

6.2.靶向治疗

鉴于SCAs的分子特性，靶向治疗可能是一个很有前途的选择。免疫组化分析发现,与库欣病的相比，SCA的SSTR1和SSTR2的细胞膜表达较高，提示生长抑素受体配体(SRLs)，如第二代生长抑素受体配体（SRL）帕瑞肽（Pasireotide），可能是治疗SCAs，特别是难治性SCAs的一种有前途的药物。然而，SRL对SCA的有效性尚未得到证实。残留或复发SCAs的二期随机临床试验(PASSILCORT;帕瑞肽LAR治疗SCA;NCT02749227)已终止，尚未得出结论。

6.3.化疗

一些研究发现，在SCA中O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)呈低表达。Salehi等研究了MGMT在一研究系列的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤亚型中的表达。在他们的研究中，7例SCAs仅显示有10%的MGMT免疫组化染色，表明SCAs，尤其是难治性SCAs，可能是替莫唑胺（temozolomide）治疗的合适候选者。一些研究报道替莫唑胺治疗SCAs患者。在Zheng的研究中，4例难治性功能性SCA患者接受了替莫唑胺治疗。4例患者血清皮质醇水平均恢复正常，其中3例肿瘤体积减小。Decaroli等报道了一例78岁女性患者，其最初诊断为SCA，在后期过程中转变为CD（库欣病）。该患者在使用替莫唑胺前已接受手术、卡麦角林、帕瑞肽和外照射(总剂量为54 Gy)。然而，所有这些治疗均显示出不理想的效果。替莫唑胺治疗共47个周期后，肿瘤体积明显减小，血清皮质醇水平逐渐降低。因此，当放疗或手术等治疗可能失败时，应考虑替莫唑胺治疗。

SCA 通常表现为NFPA。与正常的库欣病不同，SCA没有皮质醇增多症的症状。诊断SCAs依赖于堆转录因子和垂体激素的组织病理学染色的回顾性方法。SCAs是2017年WHO分类系统提出的五种高风险肿瘤之一。SCA发病相关分子机制的研究将为SCA的诊断和管理提供新的方向。