英国伦敦玛丽女王大学巴茨和伦敦医学与牙科学院的Sara Badodi等开展研究确定髓母细胞瘤中肌醇代谢失调依赖于BMI1的机制；结果发表在2021年4月的《Nature Communication》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Badodi S, et al. Nat Commun. 2021 Apr 12;12(1):2148. doi: 10.1038/s41467-021-22379-7.】
髓母细胞瘤（MB）是常见的小儿恶性脑肿瘤；染色质修饰物失调在其表观遗传发病机制中起着至关重要的作用。表观遗传机制不仅通过调节控制细胞增殖的基因表达，而且通过参与细胞代谢途径来维持肿瘤生长。肿瘤的能量代谢可根据细胞功能和状态进行精细调整，并且受多种信号通路调节，例如在Akt/mTOR信号通路中，磷酸肌醇和肌醇焦磷酸是关键参与者。肌醇的代谢失调可影响细胞生长并诱导分化和凋亡，发挥抗癌症作用。英国伦敦玛丽女王大学巴茨和伦敦医学与牙科学院的Sara Badodi等开展研究确定髓母细胞瘤中肌醇代谢失调依赖于BMI1的机制；结果发表在2021年4月的《Nature Communication》在线。
多梳蛋白家族（Polycomb-group，PcG）的蛋白BMI1是神经干细胞自我更新的关键调节因子，在胶质瘤等多种肿瘤中上调，与临床进展和预后不良相关。在MB的G4亚型中，BMI1表达最高。作者在构建高BMI1表达和低CHD7表达的小鼠模型中，观察诱导髓母细胞瘤发生。通过脱中胚蛋白（Eomesodermin，EOMES）和NeuN的免疫染色，发现小脑中表达EOMES的单极细胞（UBC）数量增加和成熟颗粒细胞（GC）数量减少。在表达BMI1的肿瘤环境中，沉默CHD7后再增加神经干细胞的EOMES表达，从而提高细胞增殖能力。随后，作者在髓母细胞瘤G4亚型以及BMI1高表达、CHD7低表达的小鼠模型中，检测肌醇和六磷酸肌醇（IP6）的表达情况，发现髓母细胞瘤G4亚型存在酪氨酸受体激酶（RTK）和几种相关通路（包括MAPK/ERK）介导的信号传导富集，并且具有BMI1高表达、CHD7低表达的特征。而在正常人的神经干细胞中未观察到这种特征。作者为进一步阐明六磷酸肌醇和mTOR通路的作用，分析线粒体呼吸和糖酵解的细胞能量代谢状态；结果显示，具有高BMI1、低CHD7表达的细胞诱导髓母细胞瘤的代谢适应性，但不诱导正常神经干细胞的代谢适应性。由于IP6可以抑制激活mTOR途径和G4亚型髓母细胞瘤中的代谢适应性，在评估其对于肿瘤细胞活力的影响时，发现在所有IP6浓度下，具有高BMI1、低CHD7表达的髓母细胞瘤均有细胞增殖受损现象，而无高BMI1、低CHD7表达特征的髓母细胞瘤几乎不受影响。经IP6处理后未诱导细胞凋亡，表明IP6介导的是细胞抑制作用而不是细胞毒性作用。因此，IP6对发育中的小脑具有非常低的毒性，可以作为一种新的特异性髓母细胞瘤治疗药物。最后，作者评估肌醇治疗作为髓母细胞瘤辅助化疗的潜在价值。体外实验发现，对照组细胞使用顺铂后具有抗肿瘤性，使用依托泊苷处理后导致细胞活力降低。相比之下，具有高BMI1、低CHD7表达的髓母细胞瘤对所有剂量的顺铂都敏感，依托泊苷仅在最高浓度下诱导细胞活力降低。与IP6的联合治疗结果表明，IP6与顺铂有协同作用，以增强对高BMI1、低CHD7表达的髓母细胞瘤的细胞毒性；而与依托泊苷无协同作用。
综上所述，作者证实在G4亚型的髓母细胞瘤存在mTOR通路激活和代谢适应性，其特征为高BMI1、低CHD7表达；IP6与顺铂的协同作用可以增强其体外细胞毒性并延长具有高BMI1、低CHD7表达的异种移植髓母细胞瘤模型的存活率。
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