《Frontiers in Oncology》杂志2021年11月17日在线发表北京首都医科大学同仁医院的Congxin Dai, Siyu Liang, Bowen Sun, 等撰写的综述《抗血管内皮生长因子治疗难治性垂体腺瘤和垂体癌。Anti-VEGF Therapy in Refractory Pituitary Adenomas and Pituitary Carcinomas: A Review 》（doi: 10.3389/fonc.2021.773905.）。

大多数垂体瘤被认为是良性腺瘤，只有0.1%-0.2%的垂体瘤出现转移，被定义为垂体癌。难治性垂体腺瘤介于良性腺瘤和真恶性垂体腺瘤之间，被定义为进袭性-侵袭性（aggressive-invasive）垂体腺瘤，其特点是Ki-67指数高，生长迅速，复发频繁，对常规治疗有耐药性。由于治疗选择有限，难治性垂体腺瘤（PAs）和垂体癌（PCs）难以管理。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)不仅在垂体肿瘤的发育过程中，而且在垂体肿瘤的病理过程中都起着至关重要的血管生成作用。近年来，越来越多的临床前研究和临床研究表明，抗VEGF治疗在垂体瘤中发挥着重要作用。

垂体腺瘤(垂体腺瘤)是垂体前叶的常见肿瘤，发病率第二高，约占颅内原发肿瘤的10% - 15%。大多数垂体腺瘤被认为是良性肿瘤，可以通过手术和药物治疗治愈。然而，有一部分侵袭性PAs具有较高的Ki-67、快速生长和早期复发，使用如手术、药物和放疗等常规治疗难以治疗，被称为难治性PAs。极少情况下，0.1% - 0.2%的垂体肿瘤可以出现颅脑脊髓扩散或全身转移。它们是真正的恶性肿瘤，并被定义为垂体癌(PCs)。由于治疗方法有限，难治性PAs和PCs的管理是出了名的困难。

近年来，替莫唑胺(TMZ)因其良好的治疗效果被欧洲内分泌学会推荐为难治性PAs和PCs的一线治疗方法。然而，只有大约60%的患者对TMZ有反应，一些患者在治疗过程中出现了耐药性。因此，发现新的治疗靶点对难治性PAs和PCs的管理尤为重要。

最近的研究表明，在垂体瘤的血管生成中，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受体(VEGFR)不仅在其发育过程中，而且在其病理过程中发挥着重要作用。越来越多的临床病例报告表明，抗VEGF治疗难治性PAs和PCs是有益的。本文综述了VEGF/VEGFR通路在垂体肿瘤血管生成中的作用以及抗VEGF治疗包括难治性PAs和PCs的垂体肿瘤的进展。

本文综述VEGF在垂体肿瘤发展和病理中的作用，以及抗VEGF治疗垂体肿瘤的进展，包括难治性垂体腺瘤（PAs）和垂体癌（PCs）。前期的临床前研究表明，周期性蛋白依赖性激酶 5 (CDK5)介导的VEGF表达可能在垂体腺瘤（PAs）的发生中发挥重要作用。血管内皮生长抑制剂已被报道为人类垂体腺瘤（PAs）侵袭的独立预测因子，并被认为是预后不良的标志物。此外，一些研究报道了在垂体瘤实验动物模型中，血管生成降低了肿瘤的大小。垂体腺瘤中VEGF表达较高;因此，抗VEGF治疗已被应用于一些难治性垂体腺瘤和垂体癌。

血管生成是血管生长的过程，对肿瘤的进展和转移至关重要。在血管生成过程中，一个有组织的血管网从原始的血管网发展而来。在包括乳腺、膀胱、前列腺和胃肿瘤等许多人类肿瘤中，血管生成与转移、复发和不良预后的发展相关。与大多数实体肿瘤相反，垂体腺瘤（PA）组织比正常垂体腺含有更少的血管。特别的是，与正常垂体相比，PAs不仅血管数量更少，而且每条血管的大小也更小。不同PA亚型之间的血管生成存在差异。Jugenburg等报道PAs的血管密度明显低于非肿瘤性腺垂体。垂体分泌泌乳素(PRL)的腺瘤的血管密度最高，分泌生长激素(GH)的腺瘤的血管密度最低。然而，无功能性PAs和功能性PAs之间没有差异。原发垂体癌没有明显的血管密度增加，但一些转移性肿瘤有高的血管密度。这些结果表明PAs诱导血管生成的能力有限。另一项研究表明，免疫阳性血管谱计数在表达卵泡刺激素(FSH)的腺瘤中最高，而血管密度在表达GH的肿瘤中最低。在许多不同类型的PAs中，血管生成已被证明与临床行为、预后和治疗反应有关。Turner等报道，与非侵袭性肿瘤相比，侵袭性泌乳素大腺瘤的血管数量显著增加；然而，药物治疗与美替拉酮或溴隐亭没有影响血管生成的腺瘤。Vidal等也报道功能性PAs比无功能性PAs血管化程度更高的趋势；微血管密度在垂体癌中最高，而在产生GH的腺瘤中最低。此外，他们还证明了老年大腺瘤患者的微血管密度明显高于不到40岁的患者。综上所述，PAs通常比正常垂体血管较少，而PCs则比PAs血管较多。虽然血管密度可能与肿瘤大小、增殖、出血和PAs的治疗反应有关，但目前尚不清楚它们在PAs的肿瘤发生和进展中发挥何种具体作用。

VEGF是内皮细胞增殖、血管生成和血管通透性的关键介质。VEGF是一类血管生成和淋巴管生成的生长因子。VEGF通路包括多种VEGF糖蛋白(VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD和VEGFE)和多种跨膜受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)。VEGFA，通常被称为VEGF，由于外显子剪接而具有多种亚型。虽然它们有不同的亲和性，但这些亚型都能够与VEGFR1或VEGFR2结合。VEGFR具有细胞内酪氨酸激酶活性，这被认为是VEGF血管生成特性的主要介质。VEGF与VEGFR的外膜结构域结合，并在内皮细胞中引起细胞内信号传导，导致增殖和迁移。VEGF和VEGFR是多种肿瘤的潜在治疗靶点。VEGF及其受体经常在多种人类癌症中过度表达，包括PAs和PCs。尽管不同研究之间的VEGF表达一致性可能较差，但一般来说，在大多数情况下，VEGF的免疫反应是中等到强的。Lloyd等分析了148例患者的VEGF表达，发现所有亚型的VEGF表达均为阳性，其中92.3%(131/142)的PAs为轻至中度，100%(6/6)的PCs为强度。Fukui等也发现，在48个PAs中，12.5%(6/48)的VEGF表达为弱，54.2%(26/48)的VEGF表达为中度，33.3%(16/48)的VEGF表达为强。Wang等报道，在197个PA中，58.9%的PA有较强的VEGF表达。在85%以上的PA中检测到VEGF mRNA，并与VEGF蛋白表达显著相关。VEGF在不同亚型PAs中的表达不同。高VEGF表达在无功能的和垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)-、GH-、PRL-和FSH-中发现。在肿瘤组织中，分泌GH-和PRL -垂体腺瘤的VEGF呈弥散分布，而分泌ACTH-、TSH-和促黄体生成素(LH)腺瘤的VEGF呈局灶性表达。除肿瘤细胞外，VEGF mRNA和VEGF表达主要见于内皮细胞和卵泡星状细胞。与PAs相比，PCs具有较高的VEGF mRNA扩增率和较强的VEGF免疫染色。因此，不同亚型PAs的VEGF水平不同，说明抗VEGF治疗对不同亚型PAs有不同的治疗效果。

VEGF在肿瘤新生血管形成和瘤周水肿的发生中具有重要作用。抗VEGF抗体消除了75%至99%的通透性活性。有证据表明，VEGF与PAs囊性形成的发病机制相关。对其他受VEGF表达影响的特征仍存在争议。VEGF过表达与肿瘤内出血、鞍区外侵袭和快速复发相关，虽然这些发现在其他研究中不显著。此外，多项研究显示，VEGF表达与肿瘤大小和Ki-67指数无关。此外，在微血管密度和VEGF表达之间没有明确的联系。尽管VEGF过表达，但其微血管密度较低，这使得研究者怀疑PAs中是否存在与VEGF相关的抑制因子。VEGF在PAs发生发展中的作用目前仍存在争议;然而，VEGF的表达尚未被用作PA进袭行为的决定性标志。目前的研究表明，VEGF可能在肿瘤血管生长中发挥作用，但不是通过增加血管数量，而是通过其他机制，如增加血管通透性，有利于营养物质的丰富扩散。

临床前资料表明，VEGF是PA潜在的治疗靶点。先前的一项研究表明，在大鼠泌乳素瘤动物模型的发展过程中，VEGF在肿瘤血管生成中发挥了重要作用。雌激素诱导的泌乳素瘤表达高水平的VEGF，并伴有显著的血管生成。抗VEGF导致肿瘤体积显著缩小，Ki-67指数降低，垂体血管修复。在共聚焦激光扫描显微镜下（ confocal laser scanning microscope）三维观察修复后的微血管结构，取代泌乳素瘤特有的血湖。目前治疗泌乳素瘤的一线药物是多巴胺(DA)激动剂(Das)。多巴胺D2受体(D2Rs)广泛分布于垂体前叶和中叶，可与DA联合激活信号级联。以D2R为靶点的DA治疗对泌乳素瘤有很好的疗效，对非泌乳素瘤垂体瘤也有一些临床疗效。D2R表达的减少可能是对DA产生抗性的原因。之前的研究已经确认了VEGF与D2R之间的关系。在D2R敲除小鼠中，Cristina等报道了VEGF mRNA转录、VEGF表达和高血管腺瘤的增加。当用抗VEGF治疗D2R缺陷小鼠时，Luque等注意到血清泌乳素显著减少，肿瘤大小减小，血管数量显著减少。此外，抗VEGF与靶向血管生成相关互补通路的药物联合可能具有附加效应。在出血性泌乳素瘤小鼠中，抗VEGF或DA单药治疗可抑制肿瘤生长，改善血管重构。只有联合抗VEGF和DA才能抑制肿瘤内出血。同时，延长DA治疗可增强野生型小鼠垂体VEGF表达。这些发现为抗VEGF和DA联合治疗提供了令人振奋的可能性。

贝伐单抗

PAs和PCs高度表达VEGF，这是靶向VEGF及其受体治疗本病的理由之一。在小鼠实验中，抗VEGF作为一种单药已经证明了其显著的活性。重组人源单克隆抗体贝伐单抗是首个被批准的针对VEGF的药物(图1和表1)。贝伐单抗的常见副作用是疲劳、声音嘶哑和高血压。这种药物的罕见副作用包括凝血、出血、伤口愈合障碍、胃肠道穿孔、可逆性后部白质脑病综合征和蛋白尿。由于贝伐单抗半衰期延长，每2或3周给药一次。该药物可以很容易地与化疗药物联合使用，临床前证据表明，当与贝伐单抗一起使用时，某些化疗化合物的组合具有协同作用。迄今为止，贝伐单抗是针对垂体肿瘤中VEGF通路最常用的药物。 

已发表的临床病例见表2。在本文中,我们使用相同的标准用于最近内分泌学的欧洲社会调查。一个完整的放射反应被定义为不可见的肿瘤,肿瘤局部响应(PR)至少30%回归,稳定的疾病(SD)回归不到30%,但不超过10%的增加,进展性疾病(PD)为肿瘤大小增加或出现新转移超过10%。对于功能性肿瘤，完全的生化反应被定义为激素浓度的正常化，PR为激素浓度下降超过20%，SD为激素水平低于但不超过20%的变化，PD为激素水平上升超过20%。

迄今为止，已有19例使用贝伐单抗治疗的病例被报道。其中8例为促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。三种是其他亚型(一种生长激素细胞型，一种泌乳素细胞型，一种零细胞型)，其他病例的亚型无法获得。大多数PAs(8/11)在病例报告时具有临床功能;12例中有5例出现颅外转移，12例中有7例在收集数据时诊断为PC。大部分患者(9/12)接受了2次以上鞍区手术。所有患者均接受放疗。100%(10/10)的肿瘤在最后病理检查显示Ki-67指数为≧10%。

12例在贝伐单抗之前接受TMZ治疗的患者中，所有患者均发生PD。第二疗程的TMZ给予2例患者(1例单药治疗，1例TMZ联合卡麦角林)，这导致进一步进展。值得注意的是，O6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)免疫组化被观察到两个低，两个高。四例患者均未对TMZ做出回应。TMZ失败后，选择贝伐珠抗作为二线或三线治疗。6例患者达到SD(5例单药治疗，1例使用生长抑素类似物(SSA) +贝伐单抗)，4例出现疾病进展。Ortiz等报道了一种具有进袭性的静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤（PA），尽管使用了TMZ，但仍进展为垂体癌，随后使用贝伐单抗治疗，在一系列MRI和正电子发射断层扫描中记录了26个月的SD。

贝伐单抗治疗导致严重的细胞损伤、血管异常和肿瘤纤维化。本病例首次揭示了靶向VEGF阻断血管生成从而抑制肿瘤生长的有效性。本例中VEGF免疫反应阳性。然而，VEGF/VEGFR的免疫反应可能不能直接证明疗效。在另外3例PC中VEGFR表达的患者中，2例对贝伐单抗的反应较差。在其他7例中，贝伐单抗与TMZ并行作为一线治疗。虽然两例患者没有结果，但5例患者报告了PR或SD，其中1例未能接受TMZ作为一线治疗。

临床前研究显示，大多数PAs表现为MGMT低表达、VEGF高表达，而VEGF表达与MGMT呈正相关。在有适应证的前提下，可以考虑TMZ和贝伐单抗联合治疗。Touma等报道了一例分泌ACTH 的PC患者接受了腺瘤切除术联合放疗、TMZ和贝伐单抗，治疗后随访5年以上缓解。Rotman等)报道了另一例促肾上腺皮质激素垂体癌（PC）的类似结果。患者接受了转移瘤手术和放疗，随后TMZ和贝伐单抗联合重叠化疗，无进展生存8年。在对166例进袭性PAs或PCs患者的ESE调查中，7例患者使用了一次贝伐单抗，如表2所示。3例患者接受贝伐单抗单药治疗，1例发生SD, 1例发生PD。4例患者接受贝伐单抗联合TMZ治疗 , 50%(2/2)呈PR。这些观察结果与其他研究一致，这些研究表明抗vegf联合靶向血管生成相关的替代途径药物的互补作用，进一步强调了选择贝伐珠单抗时联合治疗的重要性。重要的是，贝伐单抗是治疗芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)相关PA的新选择。AIP基因的灭活种系突变与PA易感性有关。Korbonits等和Dutta等通过TMZ和贝伐单抗联合放疗和培维索孟（pegvisomant）治疗了一例诊断为AIP突变的生长激素细胞垂体腺瘤（PA）的4岁儿童，在4年内稳定了肿瘤生长和激素分泌。该病例表明贝伐单抗在控制基因驱动的难治性PAs中发挥作用。

虽然贝伐单抗是研究用于垂体肿瘤最多的VEGF抑制剂，但各种其他药物也在研发中(表1)。这些药物大多数是酪氨酸激酶(TK)抑制剂。舒尼替尼（Sunitinib ）和索拉非尼（ sorafenib）是抑制多种TK受体的小分子，其中一些涉及血管生成、肿瘤生长和转移进展(图1)。舒尼替尼和索拉非尼已被批准用于不同的临床场景，如晚期肾细胞癌和放射性碘治疗难治性局部或转移性甲状腺癌，因此被用于治疗肾细胞癌和甲状腺癌的垂体转移。Apatinib（阿帕替尼），也被称为rivoceranib，是一种选择性靶向VEGFR的TK抑制剂(图1)。TK抑制剂的毒性和副作用随其靶向TK的功能而变化，包括血液学事件(贫血、中性粒细胞减少和血小板减少)、腹泻、恶心、疲劳、高血压、皮疹、肝酶升高和蛋白尿。迄今为止，已有2例报告舒尼替尼治疗PAs和PC。两例均有PD(表2)。1例41岁女性患者使用Apatinib联合TMZ作为二线治疗。该患者被诊断为分泌GH复发性PA，手术、放疗和SSA治疗有耐药抵抗性。肿瘤中表达VEGFR，推荐阿帕替尼（apatinib）和TMZ。在31.5个月的随访期间，她的肿瘤稳定，血清GH水平下降。TK抑制剂可能是与体细胞遗传缺陷相关的PAs的治疗靶点。

多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)是一种常染色体显性遗传病，以垂体、甲状旁腺、内分泌-胃肠道和胰腺肿瘤为特征。在MEN1患者中，PAs通常在较早的年龄诊断，具有较高的进袭性和侵袭性，通常对治疗更耐药，并且比散发性PAs有更高的复发风险。小鼠研究支持MEN1靶向血管生成可明显抑制垂体肿瘤生长和激素分泌，并显著延长无瘤生存时间。此外，治疗后胰岛肿瘤血管密度显著降低。

舒尼替尼被批准用于治疗局部晚期或转移性胰腺神经内分泌肿瘤和难治性胃肠道间质肿瘤。舒尼替尼也用于MEN1综合征的研究。然而，对于MEN1相关PAs治疗的结论，数据仍然有限。

到目前为止，尽管贝伐珠单抗和TK抑制剂在垂体瘤中的尝试还没有超越案例研究，但抗VEGF/VEGFR通路已显示出作为常规治疗耐药PAs和PCs患者的替代治疗的前景。此外，抗VEGF /VEGFR通路联合TMZ、TMZ和/或放疗联合SSA可能具有协同治疗效果。然而，抗VEGF/VEGFR通路在难治性PAs和PCs患者中的特异性疗效仍需进一步大规模前瞻性临床试验来证实。

迄今为止，抗VEGF已被报道作为单药治疗，联合替莫唑胺(TMZ)、TMZ和放疗，以及协同帕瑞肽治疗，可能是一种有前景的替代治疗。难治性垂体腺瘤（PAs）和垂体癌（PCs）对常规治疗耐药。然而，由于缺乏大规模的临床试验，抗VEGF治疗在垂体肿瘤中的作用仍存在争议。

综上所述，临床前研究和临床试验结果表明，抗VEGF单药治疗或与其他治疗联合治疗，可能是治疗常规治疗难治性垂体腺瘤和垂体癌的一种有前景的替代性疗法。在难治性PAs和PCs中还需要更多的临床前研究和大规模前瞻性临床试验来进一步评估抗VEGF的确切疗效。