《Frontiers in  Endocrinology (Lausanne)》 杂志2021年11月15日在线发表加州洛杉矶Cedars-Sinai Medical Center的Odelia Cooper, Vivien Bonert, Ning-Ai Liu,等撰写的综述《进袭性垂体腺瘤的治疗:基于病例的叙述性综述Treatment of Aggressive Pituitary Adenomas: A Case-Based Narrative Review 》    （doi: 10.3389/fendo.2021.725014.）。

由于缺乏严格的证据支持可用的治疗方法，进袭性垂体腺瘤的管理是具有挑战性的。最近的指南强调需要最大限度地提高标准治疗以及使用替莫唑胺和放射治疗来治疗疾病复发。然而，这些腺瘤通常会持续发展，需要使用额外的靶向治疗，这也会影响生活质量和长期结果。

在这篇综述中，我们提出9例进袭性垂体腺瘤，以说明多学科、个体化治疗的重要性。在循证指南的背景下对每个病例的手术、放疗、替莫唑胺、生长抑素受体配体、EGFR、VEGF和mTOR抑制剂治疗时机和基本原理进行了讨论，并阐明了在这些难治性腺瘤（difficult-to-treat-adenomas）的管理中实施个体化方法的策略。

进袭性垂体腺瘤对SRLs（生长抑素受体配体）的临床反应是不同的。生长抑素受体亚型(SST)的表达和每个SST对SRL（生长抑素受体配体）亲和力的差异可能提供一些关于应答可能性的见解。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤主要表达SST5，而与SST2有很强亲和力的奥曲肽和兰瑞肽在很大程度上是无效的。帕瑞肽（Pasireotide）对SST5有较强的亲和力，已被证明能使20-40%的库欣病患者的皮质醇水平正常化。然而，报告显示帕瑞肽治疗进袭性库欣病的效果甚微。在报道的22例进袭性腺瘤中，只有4例(18%)腺瘤表现出腺瘤反应，5例(23%)表现出生化反应。在3例进袭性分泌ACTH的大腺瘤或垂体癌患者的报告中，2例患者经帕瑞肽治疗后ACTH和尿游离皮质醇呈自相矛盾的增加(paradoxical increase)，另3例患者停用TMZ后复发库欣病（CD）患者报告帕瑞肽无效。然而，1例SCA患者使用TMZ后腺瘤体积减少6%，加入帕瑞肽后，腺瘤体积减少21%，1例CD患者在对TMZ部分反应12个月后出现了生化反应。一些报告显示帕瑞肽在一些Nelson综合征患者中减少ACTH分泌和腺瘤大小，但其他的没有反应或混合反应，在一个系列中有5例患者显示尽管ACTH水平降低了，但帕瑞肽对腺瘤体积的影响很小。2例进展为库欣病的SCA患者使用了帕瑞肽。1例患者将帕瑞肽加入TMZ，使腺瘤稳定一年。第二例患者，接受双侧肾上腺切除术和随后添加RT后，在4年时间里保持腺瘤体积和ACTH水平的稳定。

NFAs（无功能腺瘤）主要表达SST3。虽然奥曲肽和兰瑞肽可能在培养的无功能腺瘤（NFAs）中抑制细胞增殖，但临床疗效有限。在有残余腺瘤组织的患者中，81%闪烁扫描显像摄取奥曲肽阳性的患者经奥曲肽LAR治疗后表明腺瘤体积稳定，但没有一例腺瘤缩小。在对发表的11项奥曲肽治疗平均6个月研究的100例NFAs的综述中，12%的腺瘤缩小，83%的残留稳定，5%的体积增大。虽然帕瑞肽对SST3有较高的亲和性，并已被证明在体外抑制NFA细胞活力，但没有临床研究证实控制腺瘤的生长。值得注意的是，113例NFA的SST表达与进袭性临床特征之间没有明确的关联，其中46%为侵袭性。

泌乳素瘤对SRLs的临床反应较差，对培养的对DA耐药的腺瘤的治疗未显示有泌乳素(PRL)水平降低。然而，在一些有SST5表达的患者中，已经证实临床得到改善。在5例DA耐药性泌乳素瘤患者中，奥曲肽LAR和卡麦角林治疗降低了2例患者的PRL水平，腺瘤大小减少93%；1例有SST5表达。其他报告称，在用卡麦角林和帕瑞肽联合治疗的泌乳素瘤中出现PRL和/或腺瘤反应，包括具有进袭性的泌乳素瘤SST5强阳性，2个月后PRL正常化，并维持31个月，腺瘤大小缩小>50%。以及在对卡麦角林耐药的静默性泌乳素巨腺瘤中显示有SST5的高表达，表明经帕瑞肽治疗后腺瘤萎缩。然而，在47例泌乳素大腺瘤中，SST2和SST5分别仅在3/23和3/21腺瘤中表达，1例腺瘤同时表达两种亚型。

4例泌乳素瘤,1例虽然接受卡麦角林剂量7毫克/天、多次手术、和RT,显示腺瘤持续生长和PRL水平上升。尽管SST5表达是阴性,他开始接受每月30毫克长效奥曲肽（octreotide LAR）,试图稳定PRL水平,但是,PRL依然增高，腺瘤大小依然增加。

肽受体放射性核素治疗(PRRT)是一种以SRL为基础的治疗方法，其中放射性标记的SST结合分子靶向SST2和SST5，已经在PET/CT显示有奥曲肽摄取进袭性垂体腺瘤中进行过评估。虽然111In（铟）-奥曲肽显像显示50%的NFAs、38%的泌乳素瘤和50%的库欣病（CD）腺瘤呈阳性摄取，但在20例进袭性垂体腺瘤中，只有3例出现部分缓解和3例病情稳定。

进袭性垂体腺瘤的另一个靶点是EGFR，它属于ErbB家族的膜受体激酶。到目前为止，3种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，吉非替尼（ gefitinib），拉帕替尼（lapatinib）和卡奈替尼（canertinib）已经被评估用于垂体腺瘤的治疗。吉非替尼选择性抑制EGFR/ErbB1活性，拉帕替尼抑制激活EGFR/ErbB2，而卡奈替尼是一种实验性的泛ErbB受体TKI。

75%的人促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中表达EGFR，吉非替尼治疗人原发性垂体促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，减少了POMC mRNA表达并逆转了皮质醇增多症的特征。拉帕替尼治疗促肾上腺皮质激素细胞肿瘤细胞，降低POMC mRNA和ACTH水平。针对多种ErbB受体的卡奈替尼，在培养的人促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中抑制POMC mRNA和ACTH分泌，在ErbB表达较高的腺瘤中降低了70%。

USP8功能获得性突变与促肾上腺皮质激素细胞中EGFR信号异常有关，研究表明，21-62%的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中有USP8突变。然而，目前尚不清楚USP8突变和EGFR过表达是否与进袭性腺瘤相关。对富含进袭性腺瘤的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的全外显子组测序发现22个腺瘤中只有5个存在USP8突变，但另一项研究发现52例库欣病腺瘤中的29个的细胞质中有EGFR表达，且蛋白表达与复发相关。目前尚无EGFR靶向治疗侵袭性库欣病患者的报道。

支持使用EGFR靶向药物的最有力证据是治疗进袭性泌乳素瘤。EGFR、ErbB2和ErbB3均在大鼠乳泌乳素-生长激素细胞肿瘤细胞中内源性表达，体外EGFR TKIs治疗可防止PRL分泌。转染构成活性形式ErbB2的GH3细胞株显示出250倍的PRL诱导，而使用拉帕替尼处理这些细胞导致40%的PRL分泌抑制。在接种了相同的转染物的Wistar-Furth大鼠中，使用拉帕替尼治疗导致了40%的腺瘤生长被抑制和PRL水平下降50%。Fischer大鼠植入雌激素颗粒以再现内源性泌乳素瘤模型，在拉帕替尼治疗下35%的垂体腺瘤伴高泌乳素血症被抑制。超过50%的泌乳素瘤表达EGFR, 25%表达ErbB2蛋白，40%的侵袭性腺瘤ErbB2染色阳性，相比之下，1.2%的非侵袭性腺瘤ErbB2染色阳性。然而，在分析的28份人泌乳素瘤标本中，ErbB受体的表达率较高，大约80%表达ErbB受体，包括EGFR(82%)、ErbB2(92%)、ErbB3(25%)和ErbB4(71%)。较高的ErbB3受体表达与较高的视交叉压迫、鞍上伸展和颈动脉包绕率相关，而在侵袭蝶窦的腺瘤中观察到有较高的ErbB4表达。

在一项为期6个月的概念验证临床试验中，DA耐药的泌乳素瘤患者接受拉帕替尼治疗。其中一例卡麦角林7mg /周下和接受手术腺瘤切除后，显示腺瘤持续生长和PRL升高的受试者，PRL接近正常化，腺瘤体积减少22%；另一例持续高泌乳素血症和腺瘤生长的受试者服用卡麦角林7 mg/周并接受手术切除后，PRL减低42%，肿瘤大小稳定。在IIa期的随访试验中，4例接受拉帕替尼治疗6个月的进袭性泌乳素瘤患者中有3例表现出稳定的放射影像学疾病，其中1例患者直径下降17%，PRL下降42%。EGFR表达与拉帕替尼治疗反应无关。

1例零细胞腺瘤患者术后接受拉帕替尼治疗2年，并对眼眶转移进行RT治疗，以防止复发。8年后，她继续没有复发的征象。EGFR和ErbB2免疫组化阳性。

VEGF（血管内皮生长因子）在垂体腺瘤中表达，刺激血管生成，调节肿瘤微环境，促进垂体瘤的发生。然而，使用(绑定VEGFR单克隆抗体的)贝伐单抗（bevacizumab）治疗进袭性垂体腺瘤的结果复杂。ESE调查报告，3例患者中1名接受贝伐单抗单药治疗的患者腺瘤稳定，另1例患者在联合TMZ治疗后出现部分腺瘤退缩，还有1例患者出现腺瘤进展。2例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者在接受包括替莫唑胺在内的多种既往治疗后使用贝伐单抗治疗，在第一个周期后ACTH降低，但没有长期获益，而1例NFA（无功能腺瘤）患者病情稳定18个月。

VEGF靶向药物联合RT（放疗）和TMZ（替莫唑胺）证实其对静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌的稳定性，并延长了RT、TMZ和贝伐单抗治疗后的无复发生存期；在RT、TMZ和贝伐珠单抗治疗促肾上腺皮质激素细胞垂体癌伴有中枢神经系统转移后观察到8年的无进展生存(progression-free survival)。对17例使用TMZ后复发的垂体癌患者的治疗也显示了对贝伐单抗单药或联合治疗的一些反应，包括1例仍使用贝伐单抗的零细胞垂体癌患者。

在我们的研究中，对2例进展为CD（库欣病）的SCAs（静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤）患者尝试使用贝伐单抗。其中1例在开始使用贝伐单抗时，多个疗程的RT治疗失败，并出现了脊柱和硬脑膜转移。经过3个月的治疗，他出现认知能力下降，转入临终关怀（transitioned to hospice），并去世。另一位患者在接受3次手术和2个疗程的RT及TMZ后开始使用贝伐单抗。他接受了6个疗程的TMZ治疗，在首次诊断后15年没有复发。未知VEGF表达状态。

mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)，被批准用于神经内分泌肿瘤的治疗，在垂体腺瘤中表现出抗增殖和促凋亡活性。依维莫司的临床反应各不相同，报告中描述对泌乳素瘤有部分反应和稳定促肾上腺皮质激素细胞垂体癌疾病，但其他4例进袭性腺瘤疾病进展(表3)。

进袭性垂体腺瘤的治疗具有挑战性。这种疾病的罕见性、进袭性腺瘤的异质性、对治疗方案缺乏一致的反应，以及对每种治疗方式何时以及如何启动的经验有限，都凸显出个体化管理的必要性。这里展示的病例说明了在当前循证指南的背景下应用个体化、多学科方法的重要性(表4)。

表4 治疗选项概述。

在可行的情况下，建议手术切除和重复腺瘤减瘤，特别是当肿块效应明显时。然而，残留腺瘤组织的快速再生长需要使用额外的治疗。放疗（RT）虽然不能治愈，但可以稳定腺瘤的生长数月至数年，而最终会进展。TMZ（替莫唑胺）对大多数患者有效，但可能是部分性的且不能持续的。重复使用TMZ治疗通常效果较差。其他药物治疗，包括SRL和EGFR-、VEGF-和mtor靶向药物，可能会稳定腺瘤的大小，并维持功能性腺瘤患者的生化控制，但在这方面的证据有限。目前尚不清楚在腺瘤生长明显之前开始这些治疗是否有助于延缓进展，容许“保留”TMZ治疗到临床认为有必要时。在进袭性腺瘤中识别作用的分子靶点可能会进一步帮助确定其他激酶抑制剂和检查点抑制剂是否有额外的好处。重要的是，无论腺瘤是否被定义具有进袭性，一些亚型可能表现出进袭性行为，并可能需要使用进袭性治疗策略。其中包括临床演变为有明显库欣病的静默性ACTH瘤（SCA），以及对多巴胺激动剂治疗产生耐药性的男性泌乳素细胞肿瘤。对进袭性垂体腺瘤的持续研究，对于建立一种维持腺瘤控制同时优化患者生活质量的治疗模式至关重要。