【中国声音】垂体腺瘤经鼻术后镇痛治疗的随机对照非劣效临床试验

第一作者：郭晓鹏

通讯作者：幸兵

其他作者：王子豪，高路，马文斌，连伟

作者单位：北京协和医院神经外科

Xiaopeng Guo, Zihao Wang, Lu Gao, Wenbin Ma, Bing Xing, Wei Lian. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Versus Tramadol in Pain Management Following Transsphenoidal Surgery for Pituitary Adenomas: A Randomized, Double-Blind, Noninferiority Trial. Journal of Neurosurgery. 2021 Nov 26. DOI: 10.3171/2021.8.JNS211637.

垂体腺瘤是中枢神经系统第二位常见的原发性肿瘤，经鼻手术是垂体腺瘤最主要的治疗手段。经鼻手术后疼痛是垂体腺瘤患者术后需要面对的主要问题之一，有效降低疼痛可显著提高患者生活质量。

阿片类药物是最有效的镇痛药物，但由于其副作用大（如恶心、呕吐、头晕、药物成瘾等），临床上并不作为镇痛的首选药。非甾体类抗炎药（NSAIDs，一阶梯镇痛药）及曲马多（Tramadol，二阶梯镇痛药）是国内垂体腺瘤术后最常用的非阿片类药物。但是，NSAIDs及曲马多的选择完全取决于神经外科医师的个人观点，尚无关于镇痛药物应用的共识或指南。

为解决以上临床问题，并为垂体腺瘤患者围手术期镇痛药物的选择提供高级别证据支持，北京协和医院神经外科幸兵教授及连伟教授团队进行了一项单中心大样本量随机对照双盲非劣效临床试验（NCT04611685 [clinicaltrials.gov]），结果发表在神经外科Q1区顶级期刊Journal of Neurosurgery上（IF 5.115），得到国际神经外科界广泛认同。

结果简要展示如下：该研究纳入202例18~70岁的接受经鼻手术的垂体腺瘤患者，按1:1比例随机分配到NSAIDs组及曲马多组。在手术后前72个小时内共选取15个时间点对疼痛进行评估，结果显示NSAIDs的镇痛效果上显著优于曲马多，且NSAIDs导致的副作用包括恶心、呕吐、头晕等发生率显著低于曲马多，同时，NSAIDs显著降低了术后突破性疼痛需应用阿片类药物的患者比例。

图1：本RCT流程图

患者入组后按1:1比例随机分配到NSAIDs组和曲马多组；NSAIDs组患者在肿瘤切除后立即予以40mg帕瑞昔布静脉注射，随后予以洛索洛芬钠60mg口服、一日两次；曲马多组患者在肿瘤切除后立即予以曲马多注射液100mg肌注，随后予以曲马多片100mg口服、一日两次。

两组患者均在上午8时、中午12时、下午4时、下午8时及夜间12时进行疼痛vas评估以及并发症评估。如vas评分>6分持续4小时则考虑为突破性疼痛并予以哌替啶50mg肌肉注射，严重恶心呕吐予以昂丹司琼4mg静脉注射，严重头晕予以敏使朗6mg口服，胃溃疡、消化道出血立即停用止痛药物并予以艾司奥美拉唑40mg静脉注射等相关治疗。

图2：本RCT患者的纳入/排除

招募患者期间，1785例患者在幸兵教授及连伟教授门诊就诊，其中仅有275例患者合并有垂体腺瘤且需要进行手术治疗。在这275例患者中，67例因符合排除标准而未予入组，6例患者拒绝参与临床试验。最终202例患者纳入本临床试验，并随机分入NSAIDs组及曲马多组。临床试验结束时所有患者均未意外出组，进行ITT分析。

表1：入组患者基线表

此表展示了两组患者的基线情况。结果显示NSAIDs组及曲马多组各101例患者的基线水平稳定，差异均不显著，具有可比性。

图3：本RCT的主要研究终点、次要研究终点以及其他终点

主要研究终点

NSAIDs组患者术后24小时疼痛vas评分均值明显低于曲马多组（2.6 ± 1.8 vs 3.5 ± 2.1，difference 95% CI −1.5 to −0.4，Pnoninferiority<0.001，Psuperiority<0.001）。

次要研究终点

NSAIDs组患者术后48小时疼痛vas评分均值明显低于曲马多组（2.2 ± 1.6 vs 3.1 ± 1.8，difference 95% CI −1.3 to −0.4，Pnoninferiority<0.001，Psuperiority<0.001），且NSAIDs组患者术后72小时疼痛vas评分均值低于曲马多组（1.8 ± 1.4 vs 2.6 ± 1.6，difference 95% CI −1.2 to −0.3，Pnoninferiority<0.001，Psuperiority<0.001）。

其他研究终点

NSAIDs组术后出现恶心（39.6% vs 61.4%）、呕吐（3.0% vs 42.6%）及头晕（12.9% vs 47.5%）的患者比例均显著小于曲马多组；但NSAIDs组术后出现胃部不适的患者比例显著高于曲马多组（9.9% vs 2.0%）。NSAIDs组术后因突破性疼痛应用哌替啶的患者比例显著低于曲马多组（4.0% vs 15.8%）。

图4：垂体腺瘤患者术后疼痛vas值下降趋势

两组垂体腺瘤患者术后72小时内vas值均显著且持续下降，NSAIDs组患者的vas值在15个时间点中，有14个时间点均显著低于曲马多组患者，1个时间点低于曲马多组患者但差异不显著。

图5A-C：本RCT的POST-HOC事后分析

在不同亚组的垂体腺瘤患者中，NSAIDs组及曲马多组在主要研究终点（A）及次要研究终点（B-C）的趋势基本一致。

本临床试验的最终总结

在本项临床试验发表之前，在垂体腺瘤经鼻手术镇痛领域，仅有一篇发表于2018年的来自美国Barrow神经研究所的RCT研究（DOI: 10.3171/2016.10.JNS161355, NCT02351700 [clinicaltrials.gov]），该研究的结论为：不推荐纯阿片类药物的术后镇痛方案，而是推荐加用NSAIDs的阿片减剂量方案。

本研究在此临床试验的基础上，给出了神经外科医师更为明确的答案，即术后应用第一阶梯镇痛药NSAIDs即可有效控制垂体腺瘤经鼻术后的急性疼痛，不需要第二阶梯曲马多及第三阶梯阿片类药物的常规应用。另外，NSAIDs仅造成少数患者出现副作用，且仅有约4%的应用NSAIDs的患者可能出现突破性疼痛而需加用阿片类药物。

本项来自北京协和医院神经外科的RCT为垂体腺瘤患者经鼻术后镇痛提供了高证据级别的临床试验依据，改变了垂体腺瘤神经外科临床路径。

第一作者简介

郭晓鹏博士

中国医学科学院北京协和医院

中国医学科学院北京协和医院神经外科住院医师，卫健委神经外科主治医师，北京协和医学院/清华大学医学部-美国哈佛医学院联合培养博士，临床医学专科博士后，历任北京协和医院大外科总住院医师。

主要研究方向为脑肿瘤尤其是垂体腺瘤及胶质瘤的转化医学研究及临床交叉学科研究。作为课题负责人已结题院校级科研基金一项，作为课题主要参与人已结题北京市科委首都特色基金一项，目前在研教育部医教协同课题一项。以第一作者/共一作者身份发表中英文科研论文50篇，包括中文科技核心期刊论文9篇，SCI论文41篇（累计IF 140分），最高单篇影响因子10.247分。

担任中国博士后科学基金会北京联谊会理事，兼中国博士后科学基金会北京联谊会宣传部副部长；中国抗癌协会会员、中国抗癌协会脑胶质瘤第二届专业委员会工作秘书；北京欧美同学会会员。担任中文科技核心期刊《实用心脑肺血管病杂志》青年编委，担任SCI杂志《Military Medical Research》（Q2区，IF 3.329）科学编辑。担任多本SCI杂志的长期审稿人，如《Frontiers in Endocrinology》《World Neurosurgery》《Growth Hormone & IGF Research》《Clinica Chimica Acta》等。

通讯作者简介

幸兵教授

中国医学科学院北京协和医院

中国医学科学院北京协和医院神经外科主任医师，教授，博士生导师，北京协和医院神经外科垂体专业组组长，中国垂体腺瘤协作组专家，美国垂体协会会员。

擅长颅脑肿瘤的诊治，尤其对各种类型的垂体腺瘤和其他颅底疑难疾病的综合治疗有较丰富的经验，连续四年在亚洲垂体瘤专家会（PEMA）上做大会发言，作为课题负责人完成了多项省部级课题。

担任《中国微侵袭神经外科杂志》《中华内分泌外科杂志》《基础医学与临床》《中国临床医师杂志电子版》《Frontiers in Endocrinology》《World Neurosurgery》等多本国内外期刊编委及审稿专家，尤曼斯神经外科学副主译。

近5年以通讯作者身份发表科研论文75篇，包括中文核心期刊论文17篇及SCI论文58篇，累积影响因子达200余分。

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