前言

新型口服抗凝药为非维生素Ｋ 拮抗剂，通过抑制凝血酶促反应中特定凝血因子的功能达到预防和治疗血栓的目的，主要包括凝血酶抑制剂（达比加群酯）和凝血因子Xa 抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班）。对于心房颤动相关卒中的预防，新型口服抗凝药的抗凝效果较华法林出血（尤其是颅内出血）风险低，安全性高^［1-5］。新型口服抗凝药主要通过抑制单一蛋白酶原达到抗凝目的，与抗凝强度之间的剂量反应关系呈线性，药物作用更易被控制。新型口服抗凝药与目标蛋白酶活性位点的结合是可逆的，当新型口服抗凝药应用过量或发生严重不良反应时，可以通过增加目标蛋白酶的底物数量或产生的蛋白酶数量来纠正。新型口服抗凝药还有起效快、代谢快及与食物、药物相互作用小和无需频繁监测凝血指标等优点，是临床抗凝治疗的新选择。

尽管新型口服抗凝药在心房颤动相关卒中预防中的作用得到一致认可，但其在缺血性卒中合并心房颤动患者的急性期治疗，以及心房颤动患者抗凝过程中出现脑出血或缺血性卒中出血转化后抗凝的重新启动等方面存在很多未明确解决的问题。该文对近年来新型口服抗凝药在隐源性卒中、颈部动脉夹层、脑静脉系统血栓形成、高危非致残性卒中等脑血管病领域应用的相关研究进展做一综述。

1 新型口服抗凝药与心房颤动相关卒中

约2０％的缺血性卒中是由心源性因素导致^［6］，心房颤动是导致心源性卒中的主要原因之一^［7］。与非心房颤动引起的卒中相比，心房颤动相关卒中的临床结局更差，复发率、致残率和病死率更高^［6，8］。预防心房颤动相关卒中成为心房颤动患者综合管理策略中的主要内容。

4 种新型口服抗凝药的大样本随机对照Ⅲ期临床研究结果表明，其在预防缺血性卒中和系统性栓塞复发方面的疗效不劣于华法林，其大出血风险尤其是颅内出血和致死性出血风险更低^［1-5］。荟萃分析显示，对有缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）史的患者，新型口服抗凝药组与华法林组相比，缺血性卒中和系统性栓塞的相对风险下降13%，颅内出血的相对风险下降46%，其疗效、安全性与整体趋势一致^［9］。不同地区人群的亚组分析提示，华法林用于亚洲心房颤动患者发生颅内出血的风险是白种人的4 倍^［1０］，而亚洲心房颤动患者较非亚洲心房颤动患者应用新型口服抗凝药后有更佳的获益／风险比，与维生素Ｋ 拮抗剂相比，在亚洲人群，标准剂量的非维生素Ｋ 拮抗剂可降低卒中或全身性栓塞的风险为35%（OR=0.65，95% CI:0.52～0.83），而非亚洲人群为15%（OR=0.85，95% CI:0.77～0.93），具有交互作用（P=0.０45）；在亚洲人群，可减少大出血的风险为43％（OR=0.57，95% CI:0.44～0.74），而非亚洲人群可减少大出血风险为11%（OR=0.89，95% CI:0.76～1.04），具有交互作用（P=0.004）^［11］。新型口服抗凝药预防心房颤动相关卒中的有效性和安全性在上市后的前瞻性观察性研究和其他真实世界数据研究中获得了一致的验证^［12-15］。目前欧美、亚太国家，以及中国最新的心房颤动指南均明确指出，与华法林相比，新型口服抗凝药的疗效和安全性更佳^［16-19］。

新型口服抗凝药在心房颤动相关卒中急性期的应用需要权衡缺血性卒中复发和颅内出血转化之间的关系，4 种新型口服抗凝药的Ⅲ期临床研究均排除缺血性卒中发病7～14 ｄ 内的患者^［1-5］，因此，新型口服抗凝药在急性期应用的安全性及抗凝启动时机的选择方面存在争议，成为急性期抗凝治疗关注的焦点之一。国际上，目前已注册的急性期应用新型口服抗凝药的大型随机对照试验，包括心房颤动相关急性缺血性卒中后抗凝最佳时机研究（the optimal timing of anticoagulation after associated acute ischemic stroke, OPTIMAS, NCT03759938）、急性缺血性卒中合并心房颤动患者口服抗凝治疗时机研究（the timing of oral anticoagulant therapy in acute ischemic stroke with AF,TIMING,NCT02961348）、心房颤动相关缺血性卒中患者早期与晚期启动直接口服抗凝药的对比研究（the early versus late initiation of direct oral anticoagulants in postischemic stroke patients with atrial fibrillation, ELAN,NCT021348457）和心房颤动患者缺血性卒中后启动抗凝的最佳延迟时间研究（the optimal delay time to initiate anticoagulation after ischemic stroke in atrial fibrillation trial,START,NCT030219288），将提供更多新型口服抗凝药急性期应用和抗凝启动时机的证据。

此外，正在规律口服新型抗凝药进行抗凝治疗的患者发生急性缺血性卒中事件后是否可以进行溶栓或血管内治疗是亟需解决的问题。有效的抗凝治疗会增加症状性颅内出血的风险，是静脉溶栓的禁忌。目前尚缺乏应用方便、有效可靠的常规评估新型口服抗凝药物抗凝效果的实验室检查，常规的凝血酶原时间、国际标准化比值（international standard ratio，INR）和活化部分凝血酶原时间均不能很好地反应新型口服抗凝药物的抗凝强度，出于安全性考虑，不建议末次服用新型口服抗凝药48 ｈ 之内的患者进行血管静脉溶栓治疗^［2０］。然而有观察性研究显示，服用新型口服抗凝药的急性缺血性卒中患者进行血管再通治疗后颅内出血的发生率并不高^［21-22］。另外有研究显示，具有可靠的手段能够快速检测新型口服抗凝药浓度或抗-Ｘａ 活性时可以考虑静脉溶栓治疗^［23］。小样本的病例报告以及观察性队列研究显示，对于服用达比加群的中、重度卒中患者，应用特异性逆转剂后进行静脉溶栓可能是安全可行的^［24-26］。而最近发表的一项来自新西兰的全国观察性队列研究显示，3.8%（51／1336）的接受溶栓治疗的患者和2.1%（8／386）经历卒中取栓治疗的患者，接受过达比加群的特异性逆转剂伊达鲁塞珠单抗的治疗，未发生明显的血栓并发症，其症状性颅内出血的发生率和病死率较其他患者无明显差异^［27］。今后需要进一步大样本的研究数据以提供更多的证据。

2 新型口服抗凝药与隐源性卒中和不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined sourcee,ESUS)

隐源性卒中指未进行系统检查或存在多种病因或已进行系统检查仍未找到病因的缺血性卒中，占缺血性卒中的3０％～4０%^［28］。随着影像学技术的进步和对卒中病理生理学认识的提高，隐源性卒中被重新评估，发现大多数的隐源性卒中为血栓栓塞^［29］。因此，2014年一个新的概念ESUS 被提出，以此来描述一部分由于不能确定来源的栓塞导致的隐源性卒中^［2０］。

有研究者通过延长心率监测时间来提高亚临床心房颤动的检出率，237 例隐源性卒中患者90ｄ 时有38 例（16%）检测到阵发性心房颤动^［30］，另一项研究在280例隐源性卒中患者中3 个月时有45 例（16.1%）检测到阵发性心房颤动^［31］。华法林-阿司匹林复发性卒中研究（the warfarin-aspirin recurrent stroke study,WARSS)的亚组分析表明，在无高血压的隐源性卒中和无脑干受累的后循环缺血性卒中的两个亚组的治疗中，与阿司匹林相比，华法林能显著降低缺血性卒中事件的复发率（HR=0.45，95% CI:0.22～0.96）和病死率（HR=0.14，95% CI:0.04～0.47)^［32］。上述数据为隐源性卒中患者口服抗凝药物提供了理论依据，考虑到新型口服抗凝药有更好的安全性，将其应用于ＥＳＵＳ 患者的治疗可能是合理的。因此，国际上3 项大型的随机对照研究探讨了新型口服抗凝药对比阿司匹林预防ESUS 患者卒中复发的疗效和安全性，分别是利伐沙班对ESUS的二级预防研究（the new approach rivaroxaban inhibition of factor Xa in a global trial versus ASA to prevent embolism in embolic stroke of undetermined sourcem NAVIGATE ESUS)、凝血酶抑制剂达比加群酯相较于阿司匹林应用于ESUS 患者二级预防的随机双盲评估研究（randamized,double-blind, evaluation in secondary stroke prevention comparing the efficacy and safety of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs. acetylsalicylic acid in patients with embolic stroke of undetermined source,RE-SPECT ESUS）和阿哌沙班治疗ESUS研究（apixaban for treatment of embolic stroke of undetermined source, ATTICUS）。目前除了ATTICUS 研究尚未公布结果外，NAVIGATE ESUS结果显示，利伐沙班与阿司匹林治疗在预防ESUS 患者缺血性卒中复发的疗效上差异无统计学意义（缺血性卒中年复发率：4.7%比4.7%，HR=1.０1，95% CI:０.81～1.26），且利伐沙班组大出血年发生率明显高于阿司匹林组（1.8％比0.7％，P ＜0.01）^［33］；RE-SPECT ESUS结果显示，达比加群与阿司匹林在预防ESUS患者缺血性卒中复发的疗效上差异无统计学意义（年复发率：4.０%比4.7%，HR=０.84，95% CI:０.68～1.０3），大出血年发生率差异亦无统计学意义（1.7％比1.4％，HR=1.19，95% CI:０.85～1.66）^［34］。然而，NAVIGATE ESUS 研究的亚组分析提示，对于合并卵圆孔未闭或左心房扩大的ESUS患者，抗凝治疗对于缺血性卒中复发的预防效果优于阿司匹林治疗^［35-36］。以上结果提示，ESUS不是一个完善的概念，需要继续探索，对ESUS人群细分的研究可能会为患者提供获益更多的治疗方案。

即使无心房颤动，心电图、心脏彩色超声及血清学标志物的异常，也可反映心房存在一定程度结构和功能紊乱（心腔扩张、纤维化、内皮细胞功能障碍和心肌细胞功能受损），统称为房性心脏病，也可导致心源性栓塞性卒中的发生。而ESUS患者房性心脏病发生的比例显著高于大动脉粥样硬化性卒中和小血管闭塞性卒中（26.6％比12.1%、16.9%，P=0.001）^［37］。与心房颤动相关卒中机制类似，抗凝治疗同样可用于预防房性心脏病相关卒中，从总体的ESUS患者人群中识别能够反映心源性栓子来源的生物或影响标志物并进一步验证应用新型口服抗凝药抗凝治疗的益处是将来研究的方向。目前已注册的房性心脏病及抗栓药物预防隐源性卒中（atrial cardiopathy and antithrombolic drugs in prevention after cryptpgenic stroke, ARCADIA, NCT02427126)试验正在评估抗凝对有心房损害证据的ESUS 患者或其他心脏功能不全亚组患者的益处。

3 新型口服抗凝药与颈部动脉夹层

目前对于颈部动脉夹层的抗凝治疗仍有争议，大型的荟萃分析显示，抗凝治疗的结果并不优于抗血小板聚集治疗^［38］。一项单中心回顾性研究显示，新型口服抗凝药组（39 例）、华法林组（70例）和阿司匹林组（40例）的颈动脉夹层患者分别有2、1、1 例的卒中复发，3 组之间复发率差异无统计学意义（P=０.822）；但新型口服抗凝药组患者治疗后出现大出血的比例（０）显著低于华法林组（11.4%）和阿司匹林组（2.5%）差异有统计学意义（P=０.０34）^［39］。另外，一项小样本的颈部动脉夹层队列研究显示，5 例（5／6）接受新型口服抗凝药和34 例（34.55%）接受华法林治疗的患者血管完全再通，1 例服用华法林的患者出现颅内出血，而服用新型口服抗凝药的患者无颅内出血情况发生^［40］。一项系统回顾性研究总结文献报道的49 例接受新型口服抗凝药治疗的颈部动脉夹层患者的预后，发现27 例（55%）患者动脉狭窄再通或缓解，2 例（4%）出现症状性缺血性卒中复发，支持新型口服抗凝药作为颈部动脉夹层患者的治疗选择^［41］。目前尚缺乏大样本的随机对照研究，可能与需要的样本量较大且耗时较长有关。

4 新型口服抗凝药与颅内静脉系统血栓形成

由于缺乏大样本随机对照研究支持颅内静脉系统血栓应用新型口服抗凝药进行抗凝治疗有效性和安全性的证据，因此目前国内外的指南均未推荐非维生素Ｋ 拮抗剂用于颅内静脉窦和（或）脑静脉血栓形成的治疗。目前使用达比加群、利伐沙班和阿哌沙班的一些小样本临床病例研究支持新型口服抗凝药抗凝治疗作为颅内静脉系统血栓形成患者的治疗选择。一项系统回顾性研究总结分析文献中报道的接受新型口服抗凝药治疗的27 脑静脉系统血栓形成患者的预后，发现90%（25 例）的患者静脉系统可以部分或完全再通，93%（26 例）的患者未遗留神经系统功能障碍^［41］。近期一项多中心、探索性、前瞻性、随机（1:1）、平行组、开放标签、盲法终点的临床试验—达比加群酯与调整剂量的华法林治疗脑静脉血栓形成患者的安全性和有效性比较（a clinical trial comparing efficacy and safety of dabigatran etexilate with Warfarin in patients with cerebral venous and dural sinus thrombosis,RE-SPECT CVT)的研究纳入120例脑静脉血栓形成患者，随机接受达比加群酯与调整剂量的华法林治疗，结果显示，两组患者均未发生复发性静脉血栓栓塞事件；3 例发生大出血事件，其中达比加群组（60例）1 例肠道出血，华法林组（60例）2 例颅内（硬膜下）出血^［42］。该研究为一项小样本量的探索性试验。由于脑静脉血栓形成患者的静脉血栓栓塞事件复发率较低，该研究未能证实两治疗方案对于预防复发性静脉血栓栓塞事件的显著统计学差异。而另外一项比较利伐沙班与标准治疗方案（普通肝素或低分子肝素桥接华法林）用于症状性脑静脉血栓形成患者的疗效与安全性的前瞻性、随机化、开放标签、活性对照Ⅱ期研究目前正在进行中。考虑到脑静脉血栓形成的低发生率，假设要达到华法林5０%的获益，静脉血栓栓塞发生率3％的非劣性试验需要纳入约2000例患者，因此这种以血栓复发为临床终点事件的相关研究可行性较低^［42］。

5 新型口服抗凝药与症状性颅内动脉粥样硬化

尽管症状性颅内动脉粥样硬化患者采取了积极的抗栓、降脂治疗，早期和长期的卒中复发率仍然较高，30ｄ 的复发率约为5%^［43］，2 年的复发率高达2０%^［44］。华法林与阿司匹林治疗颅内动脉粥样硬化疾病的研究（warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease,WASID）结果显示，569 例症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者随机接受华法林或阿司匹林治疗，华法林替代阿司匹林进行抗凝治疗未降低缺血性卒中的复发率，反而增加大出血的风险。但疗效分析显示，INR 为2～3（控制良好）的华法林组患者与INR＜2（控制不好）的华法林组患者相比，缺血性卒中的年复发率显著降低（5.1％比24.9％，P＜0.05）；与INR ＞3.1 华法林组患者相比，年大出血风险显著减低（3.5％比15.2%，P ＜0.05)^［45］。基于新型口服抗凝药易于保持恒定的抗凝效果且出血风险低于华法林，在症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者的卒中预防方面有必要展开非维生素Ｋ 拮抗剂与阿司匹林的对比研究，明确其对该部分患者的卒中预防效果。 

6 新型口服抗凝药与腔隙性梗死和高危非致残性卒中

腔隙性梗死多由小血管壁的脂质玻璃样变性引起，但是除了微血管疾病外，超过25%的腔隙性梗死患者还可能伴有大动脉粥样硬化或栓塞^［46］。临床上，症状反复加重或逐渐加重的穿支动脉梗死患者可能需要更积极的抗栓治疗。短期双联抗血小板聚集治疗较单个抗血小板聚集治疗对高危非致残性卒中和进行性加重的腔隙性梗死有更好的预防效果^［46-47］。而更强的抗栓策略，包括联合抗凝和抗血小板聚集治疗是否使患者获益更多值得进一步探讨。目前已经有针对中国人群开展的关于高危非致残性卒中应用新型口服抗凝药的安全性和疗效的随机对照试验临床注册研究，包括一项关于阿哌沙班（NCT00379899）的研究和一项关于利伐沙班的（NCT01923818）的研究。这两项研究的结果将会拓展神经科医师对新型口服抗凝药在动脉粥样硬化性脑梗死治疗的认识。

随着新型口服抗凝药在卒中临床及研究中的应用日益增多，基于其在其他非心房颤动相关卒中应用的安全性和有效性的有限数据表明，在符合特定情况下，新型口服抗凝药可应用于合并某些心脏损害特征的ESUS、脑静脉系统血栓形成及颈部动脉夹层的治疗，但其在动脉粥样硬化病因的卒中预防方面还缺乏证据，仍需大样本随机对照试验研究来解决这些证据尚不充分或悬而未决的临床问题。