栏目寄语
凌锋
本期我推荐的文章是贾赫尘等撰写的《成人症状性烟雾病旁路移植手术治疗患者远期预后的Meta分析》。
25年前，我在国外曾问过世界著名教授Pierre L. Lasjaunias一个问题：为什么大脑中动脉狭窄常常会有双侧镜像性发生？他意味深长地说:“这个问题应该由你们中国人来回答。像烟雾病一样，这种多发生在亚裔人群的疾病我们都在等着中国人的答案。”这个相当于“Lasjaunias之问”的问题一直萦绕在我脑海中，也是我到宣武医院之后，要在神经外科中建立缺血性疾病亚专科的原因。
正如贾赫尘等在本文中表述的那样，烟雾病在亚洲人群多发，他做Meta分析所选的文章，有价值的也是在中国、韩国、日本之中。中国的烟雾病患者很多，宣武医院每年诊断烟雾病患者在150例左右，累计做过的确诊烟雾病患者直接或间接旁路移植手术300余例，其中也不乏成人症状性烟雾病患者。我曾对这些患者是否应该做旁路移植手术很纠结：To be or not to be?
现在，从贾赫尘等的文章中得到了启示：循证医学的证据还是支持手术的，我心安慰许多。其实，写Meta分析文章也是锻炼一个研究生科研能力的很好的方式。从贾赫尘的文章书写和分析的全过程，就已知作者做了大量的文献阅读，同时按照循证医学的规则去做Meta分析，以获得有效的证据。这不仅给读者一些清晰的临床治疗指导，还将为作者今后的科研道路打下坚实的基础。为此，我愿意荐读这篇文章，希望有更多的年轻医师去认真读书、读文献，才能有明确的科研思路和研究方向。解决 Lasjaunias之问指日可待！
目的 通过系统评价和Meta分析，对比旁路移植手术与保守治疗对成人症状性烟雾病患者远期脑血管事件风险的预防效果。方法 根据检索策略，对Pubmed、EMbase、Cochrane Library等数据库进行检索，获得采用旁路移植手术与保守治疗成人症状性烟雾病患者远期脑血管事件风险的文献，检索时间从建库至2018 年7月。由两名独立研究者根据纳入、排除标准进行筛选、评价文献和提取数据。观察结局为旁路移植手术和保守治疗患者的远期（随访12个月以上）缺血和出血事件。根据临床症状分为出血型和缺血型烟雾病两个亚组，并记录各亚组相应的缺血及出血事件。采用I2评价文献异质性，根据I2＜ 50%或I2≥50% ，分别选择固定效应模型或随机效应模型，对异质性较大者（I2＞70％ ）进行亚组分析，包括症状类型（出血型、缺血型成人烟雾病）和研究类型（前瞻性、回顾性）亚组。分别对患者例数和治疗例次数进行统计。使用RevMan 5.3软件对数据进行分析，纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价文献质量，漏斗图评价发表偏倚的风险。结果 从2159篇文献中最终纳入8篇（成人症状性烟雾病患者共1160 例），其中回顾性队列研究6篇，前瞻性队列研究1篇，随机对照试验1篇；以患者例数统计的文献6篇，以治疗例次统计的文献2篇。NOS评价结果显示，文献为中高等质量（NOS＞5分）。（１）与保守治疗比较，旁路移植手术可以显著降低成人症状性烟雾病患者远期缺血和出血事件的发生风险（缺血事件:OR=0.53, 95%CI:0.33~.085,P=0.008;出血事件:OR=0.38,95% CI:0.23~0.64,P=0.0003)。（２）在成人症状性烟雾病的亚组分析中，对于缺血型烟雾病患者，其远期缺血事件具有较大的异质性（I2＝71％ ），无法进一步分析，但旁路移植手术的远期出血风险明显低于保守治疗（OR＝0.39，95% CI:0.18 ～ 0.87，P=0.02）；对于出血型烟雾病患者，旁路移植手术的远期缺血和出血风险均低于保守治疗（缺血事件：OR＝0.16，95% CI:0.06 ～0.43,P＝0.0004;出血事件:OR＝0.39, 95% CI:0.18~0.84,P=0.02）。以患者例数统计的6篇文献，漏斗图显示未见明显的发表偏倚。结论 与保守治疗比较，旁路移植手术可以降低成人症状性烟雾病患者远期缺血和出血事件的风险，由于存在人种和特殊人群的差异，手术治疗的有效性尚需前瞻性随机对照试验对结论进一步验证。
关键词： 烟雾病；旁路移植手术；远期预后；Meta 分析
通信作者：马妍，Email: leavesyan@sina.com
doi：10.3969/j.issn.1672-5921.2020.08.003
1.1 检索策略
用计算机在PubMed、EMbase和Cochrane Library数据库中用“moyamoya disease(MMD), moyamoya syndrome, probable MMD合并direct bypass, indirect bypass, combined bypass, combined direct and indirect bypass, direct revascularization, indirect revascularization, direct anastomosis, indirect anastomosis, superficial temporal artery to middle cerebral artery anastomos, STA-MCA bypass,encephalo-duro-arterio synangiosis,EDAS,encephalo-myo-synangiosis,EMS, encephalo-duro-arterio-arterio-myo-synangiosis, multiple burr holes, pial synangiosis, conservative treatment, medical treatment”等检索词进行检索。检索时间从建库至2018年7月，再经过手工检索筛查文献。
1.2 文献的纳入与排除标准
纳入标准：（１）成人烟雾病患者，年龄≥16岁；（２）包括具有不同症状起病的出血或缺血型烟雾病；（３）随机对照试验、前瞻性队列研究或回顾性队列研究，同时包含旁路移植手术和保守治疗两组，并分别有两个治疗组的远期（随访12个月以上）出血和缺血事件的数据；（４）纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）评价研究质量＞５分。
排除标准：（１）综述性研究、病例报告、病例系列研究，或单组例数＜10例；（２）非英文文献；（３）相应临床结局数据记录不全；（４）包含小儿患者，且缺乏成人患者单独的数据；（５）动脉粥样硬化、创伤、放射线所致的继发性颈内动脉狭窄或闭塞等疾病的相关研究。
1.3 数据提取与文献质量评价
数据提取由两名独立的研究人员进行，对文献的评价结果不一致时，通过讨论确认最终结果。采集数据包括：（１）作者、发表年份、国家、研究类型；（２）研究结果，即患者年龄、随访时长、出血型和缺血型烟雾病患者例数和其治疗的例次数、直接旁路移植、间接旁路移植、联合术式、保守治疗患者的例数和其治疗的例次数、Suzuki分期的患者分布；（３）结局指标，即术后远期（≥12 个月）随访的缺血性事件（卒中或短暂性脑缺血发作）和出血性事件，然后按发病症状分为出血型烟雾病和缺血型烟雾病两个亚组，并记录各亚组相应的缺血性及出血性事件。对患者例数和治疗例次数进行统计后分别予以分析。采用NOS进行综合偏倚风险评价，≥７分（星）以上为高质量研究，５～６分（星）为中等质量研究，≤４分（星）为低质量研究［１０］；采用漏斗图评价发表偏倚。
1.4 统计学分析
采用Cochrane Library提供的RevMan 5.3软件对数据进行分析，对二分类变量采用比值比（OR）值及95％置信区间（CI）进行统计。采用I2评价研究的异质性，I2＜50％时，表示各研究结果间的异质性较小，则采用固定效应模型；I2≥50％时，表示各研究结果间存在显著异质性，则采用随机效应模型；对于异质性较大者（I2＞70％）则分别按症状类型（缺血型烟雾病和出血型烟雾病）、研究类型（前瞻性和回顾性）对结局进行亚组分析。以Ｐ＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 纳入研究
根据文献的纳排标准，从2159篇原始检索结果中，最终纳入8篇文献［５-６，１１-１６］，其中研究对象为出血型烟雾病患者２篇，缺血型烟雾病患者１篇，同时纳入缺血型和出血型患者５篇；成人烟雾病手术治疗方式以直接旁路移植为主；Suzuki分期晚期（4～6期）患者２篇；6篇文献［５-６，１１-１３，１５］以患者例数进行统计，共纳入936例患者，接受旁路移植手术者616例，保守治疗者320例；2篇文献［１４，１６］以治疗例次进行统计，包含329例次，其中旁路移植手术236例次，保守治疗者93例次。Jang等［６］和Lee等［１６］的研究中包含重复人群，因其分别按患者例数和治疗例次统计，可单独进行分析，故均被纳入。见表１。NOS评价结果显示，文献为中高等质量。见表２。
2.2旁路移植手术对成人症状性烟雾病患者远期缺血性事件的预防作用
以患者例数进行统计分析显示，与保守治疗比较，旁路移植手术能减少成人症状性烟雾病患者远期缺血事件的发生率，差异有统计学意义（OR＝0.53，95% CI:0.33～0.85，Ｐ＝0.008）。见图1a。以治疗例次进行统计分析显示，与保守治疗比较，旁路移植手术对预防成人症状性烟雾病患者远期缺血事件发生风险具有优势，差异有统计学意义（OR=0.25，95% CI:0.10～0.66，Ｐ＝0.005）。见图1b。
以患者例数进行统计的亚组分析显示，成人出血型烟雾病患者中，115例旁路移植手术者有８例发生了缺血事件，107例保守治疗者有25例发生了缺血事件，旁路移植手术患者远期缺血事件发生明显低于保守治疗者，差异有统计学意义（OR＝０.１６，95% CI:0.06～0.43，Ｐ＝0.0004）；成人缺血型烟雾病患者中，427例旁路移植手术者有３４例发生了缺血事件，200例保守治疗者有20例发生了缺血事件，研究间异质性较大（I2＝71％），不宜总体进行统计分析，未发现适合进一步划分亚组的影响因素。见图2a。
以治疗例次进行统计的亚组分析显示，旁路移植手术对降低成人缺血型烟雾病患者远期缺血事件的发生率优于保守治疗，差异有统计学意义（OR＝0.14，95% CI:0.04～0.54，Ｐ＝0.004）；而对于出血型烟雾病患者，由于仅１篇纳入文献报道了远期缺血事件，无法进行分析。见图2b。
２.３旁路移植手术对成人症状性烟雾病远期出血事件的预防作用
以患者例数进行统计分析显示，与保守治疗比较，旁路移植手术远期出血发生率低于保守治疗，差异有统计学意义（OR=0.38，95% CI:0.23～0.64，Ｐ＝0.0003）。见图3a。以治疗例次进行统计分析显示，研究的异质性较大（I2＝50％），尽管旁路移植手术略优于保守治疗，但差异无统计学意义（OR＝0.49，95% CI:0.05～4.86，Ｐ＝0.66）。见图3b。
以患者例数进行统计，分别对成人出血型烟雾病和缺血型烟雾病患者进行亚组研究显示，两种类型患者接受旁路移植手术远期出血事件发生率均低于保守治疗，差异均有统计学意义（出血型：OR＝0.39，95% CI:0.18～0.84，Ｐ＝0.02；缺血型：OR=0.39，95% CI:0.18～0.87，Ｐ＝0.02）。见图4a。以治疗例次进行统计分析显示，出血型烟雾病患者旁路移植手术远期出血事件的发生率低于保守治疗，差异有统计学意义（OR=0.25，95% CI:0.06～0.95，Ｐ＝0.04）；缺血型烟雾病患者两种治疗方式远期出血风险的差异无统计学意义（OR=0.66，95% CI:0.03～13.79，Ｐ＝0.79）。见图4b。
2.4前瞻性和回顾性研究中旁路移植手术对远期预后的影响
以治疗例次进行报道的文献均为回顾性研究，故仅对以患者例数进行报道的文献做前瞻性和回顾性研究的亚组分析。
在前瞻性和回顾性亚组分析中，旁路移植手术与保守治疗对远期缺血事件发生率的差异均无统计学意义（前瞻性：OR=0.39，95% CI:0.14～1.06，Ｐ＝0.07；回顾性：OR＝0.58，95% CI:0.34～0.99，Ｐ＝0.05）。见图５。
在前瞻性和回顾性亚组分析中，旁路移植手术远期出血事件的发生率低于保守治疗，差异有统计学意义（前瞻性：OR=0.28，95% CI:0.11～0.69，Ｐ＝0.006；回顾性：OR=0.45，95% CI:0.24～0.85，Ｐ＝0.01）。见图６。
2.5 发表偏倚分析
纳入以患者例数统计的6篇文献均有远期缺血和出血事件的统计结果，漏斗图显示未见明显的发表偏倚。见图７。以治疗例次统计的文献仅２篇，无法行漏斗图分析，因此发表偏倚未知。
对于症状性烟雾病，旁路移植手术对远期卒中（包括缺血或再出血事件）风险的降低已有多项报道［６，１７-１８］。Qian等［１９］对旁路移植手术对比保守方式治疗症状性烟雾病患者的８项研究进行Meta分析，认为手术有利于远期卒中的预防（OR=0.17，95% CI:0.12～0.26，Ｐ＜0.01，I2＝33％），并对出血型及缺血型烟雾病患者做了亚组分析，显示对出血型烟雾病患者进行手术可降低再出血风险（OR＝0.23，95% CI:0.15～0.38，Ｐ＜0.01，I2＝1％）。但该研究同时纳入了小儿和成人患者，存在人群异质性问题，并且同时囊括了无症状烟雾病患者，增加了分析的混杂因素。由于小儿和成人烟雾病存在病理生理以及术式选择的差异，因此，有必要对不同年龄的症状性烟雾病患者在旁路移植手术上的获益进行单独的研究和评价［２０］。Jeon和Kim［２１］对韩国成人烟雾病的３项研究进行分析，认为旁路移植手术对成人症状性烟雾病患者卒中复发的预防作用优于保守治疗（OR=0.335，95% CI:0.198～0.566，Ｐ＜0.01）。Wang等［２２］对成人出血型烟雾病患者进行分析并得到了相似的结论［17.0％（15／88）比39.7％（23／58），RR＝0.43，95% CI:0.24～0.76，Ｐ＝0.004］。但该两项研究存在不同程度的地域局限性和纳入研究数量的局限性，且纳入文献中仅一项为前瞻性研究。
本研究的纳入对象均为成人症状性烟雾病患者，纳入的８篇文献中有２篇为前瞻性研究，其中随机对照试验和前瞻性队列研究各１篇。与目前多数对远期卒中风险进行合并的Meta分析不同，本研究分别对缺血事件和出血事件两种结局单独分析，并且对出血型烟雾病和缺血型烟雾病进行了亚组分析。以患者例数进行统计的研究结果提示，相对于保守治疗，旁路移植手术对成人症状性烟雾病尤其是出血型患者的远期缺血及复发出血事件均有获益，但对于缺血型烟雾病患者，仅表现为远期出血风险相对降低，对缺血风险的作用则不明确。而以治疗例次进行统计的两项研究结果也显示，旁路移植术有助于成人症状性烟雾病患者远期缺血事件风险的降低，但对出血风险分析的异质性较高，其预防作用尚不明确。进一步的亚组分析则显示，旁路移植手术可降低出血型烟雾病患者的远期缺血和出血风险，但对于缺血型烟雾病患者，仅能降低远期出血风险，而对缺血风险的预防作用尚不明确。
本Meta分析中纳入了两篇前瞻性研究文献。Zhang等［１１］前瞻性队列研究提示，旁路移植手术患者远期缺血和出血事件的风险相对较低，但该结论受样本量（30例）的限制。Miyamoto等［５］对旁路移植术与保守方式治疗成人出血型烟雾病患者进行了随机对照试验，对两组主要终点事件（包括缺血及出血事件）进行Cox回归分析（缺血事件：HR=0.391，95% CI：0.148～1.029；出血事件：HR=0.355，95% CI：0.125～1.009）和生存分析（分别为Ｐ＝0.048、Ｐ＝0.042），结合其在本研究中的分析结果，即缺血事件OR=0.90，95% CI为0.05～14.95，尽管手术治疗的预防作用表现出相对优势，但分析结果并不能明确其对远期卒中事件的保护作用。对研究类型进行的亚组分析显示，两篇前瞻性研究文献中，旁路移植手术者远期出血风险低于保守治疗，且差异有统计学意义（OR=0.45，95% CI:0.24～0.85，Ｐ＝0.01），而两种治疗方式在远期缺血发生风险的差异无统计学意义（OR＝0.58，95% CI：0.34～0.99，Ｐ＝0.05）。
Kawaguchi等［１２］研究了直接旁路移植、间接旁路移植和保守治疗三种方式对出血型烟雾病患者远期卒中的预防作用，直接旁路移植的获益最大，三种方式的无卒中平均生存时间分别为（8.7±3.0）、（7.7±3.1）、（6.8±2.1）年，差异有统计学意义（Ｐ＜0.05）。但本Meta分析中，分析该篇文献报道的出血事件的OR值为1.00，95% CI为0.11～8.73，手术对出血事件的预防作用并不明确，且研究受到了样本量的限制（22例）。因此，对于旁路移植手术预防成人症状性烟雾病远期缺血和出血事件的有效性，尽管部分研究的Meta分析肯定了手术治疗的获益，但考虑到研究类型的证据等级和部分亚组的分析结果尚不明确，对该结论的应用仍应持谨慎态度，需要更多成人症状性烟雾病患者的前瞻性随机对照试验结果。考虑到出血型烟雾病不同区域的出血风险及手术相关的获益存在差异，在随机对照试验中应做分层处理，以避免出血区域对结局分析的干扰［５，２３］。
对于特殊人群，如老年患者和Suzuki分期晚期（4～6期）患者，旁路移植手术的有效性尚待考察。Ge 等［１３］对老年症状性烟雾病患者的观察发现，脑梗死症状更常见，血管意外的风险因素更多，Suzuki分期更晚，大脑后动脉受累比例更高，旁路移植手术对远期卒中的预防作用并不明确。对于Suzuki晚期（4~6期）患者，直接或间接旁路移植可以改善脑灌注，但均不能降低远期卒中的复发率［１４，２４］。
本研究对象均为亚洲人群，存在一定程度的地域局限性。不同地域烟雾病患者在患病率、症状类型上存在明显差异，因此，治疗对结局的影响很可能存在不同［２］。Porras等［１７］对北美烟雾病患者进行了间接旁路移植与保守治疗预防同侧卒中有效性的对比分析，结果显示，间接旁路移植可以缓解患者的症状，并降低卒中风险。而Sundaram等［２５］对印度人群（包括成人和小儿）烟雾病的研究显示，保守治疗缺血事件的风险低于东亚人群，且低于手术治疗。
旁路移植手术可降低成人症状性烟雾病患者远期缺血和出血事件的风险，但分别对出血型烟雾病和缺血型烟雾病的远期脑血管风险的预防作用尚有争议，对特殊人群和不同人种的旁路移植有效性仍不明确。本研究纳入的文献多为回顾性研究，同时前瞻性研究又受到样本量的影响，且结论尚不明确。由于出血型烟雾病患者初发后超过10年可发生再出血，尚需足够长时间的随访进行评价［２６］。因此，对于旁路移植手术与保守治疗对成人症状性烟雾病患者远期结局的有效性尚需更多的随机对照试验进行验证。
凌锋 教授
医学博士、主任医师、教授。现任首都医科大学宣武医院神经外科首席专家，神经外科主任医师、教授。第十三届全国政协提案委员会委员，中国医师协会医师志愿者工作委员会主任委员，中国医师协会神经外科医师分会荣誉会长，中国社会福利与养老服务协会副会长，首都医科大学神经介入研修学院院长，中国国际神经科学研究所（CHINA-INI）副所长，《中国脑血管病杂志》名誉主编。世界神经外科联合会介入分会主席，世界介入神经放射学联合会执委会常委，亚太地区介入神经放射与治疗联合会(AAFITN)终身名誉主席。中国儿童少年基金会民族孤儿救助基金管委会主任，北京凌锋公益基金会理事长。
通信作者：马 妍
首都医科大学宣武医院神经外科 副主任医师
Yasargil显微外科训练中心主任
《中国脑血管病杂志》编委
毕业于中国协和医科大学，主要从事缺血性脑血管病的诊断与治疗，在脑动脉血管狭窄、闭塞性病变的介入以及外科治疗方面有丰富的经验。目前主要担任国家卫健委脑卒中防治专家委员会缺血性卒中外科专业委员会秘书长，中国医师协会神经介入委员会复合手术专委会秘书长。作为主要研究者主持国家十二五科技支撑计划课题一项，第一作者发表SCI论文十余篇，主编著作1部，主译2部，国家专利1项。
第一作者：贾赫尘
首都医科大学宣武医院神经外科 硕士研究生
师从首都医科大学宣武医院神经外科焦力群教授。主要从事脑血运重建领域的临床和科研工作。擅长医学绘图。
