‍《Acta Neurochirurgica (Wien)》 2021年11月24日在线发表挪威University of Bergen的Aril Løge Håvik  , Ove Bruland , Hrvoje Miletic ,等撰写的《散发性前庭神经鞘瘤与恶性转变相关的基因改变。Genetic alterations associated with malignant transformation of sporadic vestibular schwannoma》（doi: 10.1007/s00701-021-05062-0.）。

前庭耳蜗神经恶性周围神经鞘膜瘤(Malignant peripheral nerve sheath tumor of the vestibulocochlear nerve，VN-MPNST)极为罕见，预后不良。人们对其潜在的遗传学，特别是恶性转变过程所知甚少。关于这一转变是否由电离辐射引发的争论正在进行中。本文分析比较了2例放射治疗后VN-MPNST和1例自发转变（ undergoing spontaneous transformation）的VN-MPNST。

恶性周围神经鞘瘤(MPNST)是由雪旺细胞或软组织周围神经的其他部位引起的软组织肉瘤。大约50 - 60%的MPNST与神经纤维瘤病1型肿瘤综合征相关，大约10%被认为是辐射诱发的。前庭耳蜗神经恶性周围神经鞘膜瘤(VN-MPNST)极为罕见，且预后不良。Carlson等人估计，每100万人每年的发病率为0.017例，每1041例前庭神经鞘瘤(VS)中约有1例VN-MPNST。据我们所知，仅对两例颅神经MPNST进行过一项基因研究，因此有必要更好地了解这种疾病。

伽玛刀放射外科治疗(GKRS)是一种常用来治疗VS的电离辐射(IR) 。关于电离辐射(IR)是否可能诱发恶性转变存在争议。先前的研究发现了辐射诱发恶性肿瘤的独特突变特征。像伽马射线这样的电离辐射(IR)可以直接电离DNA分子，或者间接产生自由基，从而导致所有类型的DNA突变。

为了评估GKRS是否诱发了特征性的基因组事件，我们将一例自发VN-MPNST的基因组与两例先前接受过照射的VN-MPNST的基因组进行了比较。据我们所知，这是第一个关于VS恶性转变遗传学的研究。

为了阐明这一过程，我们提出了一个组织学上良性VS及其恶性后代的基因组分析。全基因组DNA未阵列和全外显子组测序用于分析肿瘤特异性突变。

对3例患者的4处肿瘤(未接受过放射治疗的[radiation-naïve]前庭神经鞘瘤[VS]前且有(VN-MPNST)恶性转变后以及2例放疗后VN-MPNST)进行DNA全基因组微阵列（DNA whole-genome microarray）和全外显子组测序（whole-exome sequencing）检测所谓的肿瘤特异性突变。利用MuSiCa对突变特征进行了表征（ Mutational signatures were characterized using MuSiCa）。

第一例患者于2010年因组织学上良性VS (VS1)而手术，经历了自发恶性转变，并于2014年因VN-MPNST (VNMPNST1)而手术。两次手术的活检经组织学检查证实，如前所述。复发肿瘤HMB45和melanA阴性。病人仍然活着，而且情况良好。

第二例患者是一名63岁的女性，1999年出现18个月的左侧进行性听力丧失史，MRI显示左侧桥小脑角肿瘤(图1a)。无NF2家族史或特征。随访扫描显示肿瘤生长，并于2002年接受GKRS治疗。直到2007年肿瘤保持稳定，体积略有增加。2015年，患者出现2个月的不稳加重、左侧面部麻木无力和复视。MRI显示肿瘤生长(25mm)，患者接受乙状窦后入路全切除术(图1b)。组织学检查显示过多细胞的肿瘤（hypercellular tumor），具有适度的核多形性和适度的有丝分裂活性（moderate nuclear pleomorphism and moderate mitotic activity）。肿瘤S100、EMA、Desmin、Actin均阴性。Ki-67指数约为10 - 30%。肿瘤被诊断为MPNST (VN-MPNST2)(图1c, d)。术后10天，患者出院至神经康复中心，伴面神经瘫痪和舌咽神经麻痹。一年后，她死于该疾病。

第三例患者是一名当时63岁的女性，此前有囊性肾病和肾癌病史（cystic kidney disease and renal cancer），为此她接受了捐肾，并正在服用免疫抑制药物。她于2005年出现3个月的不稳和右侧听力丧失。MRI显示右侧桥小脑角有一个对比增强的肿瘤(图1e)。在随访期间肿瘤显示生长，并于2007年接受GKRS治疗。2014年肿瘤保持稳定，体积有所减小。患者于2016年再次出现严重不稳、恶心、头痛。MRI显示一个40毫米的肿瘤伴颞骨破坏(图1f)。入院时，她卧床不起，吞咽困难，并报告在几周内体重减轻了3.4公斤。她接受了乙状窦后入路开颅术。由于小脑肿胀和肿瘤和小脑弥漫性出血，切除术被终止。术后CT显示蛛网膜下腔出血伴脑室扩大及脑积水。接受外引流，将患者转到重症监护室。患者没有恢复自主呼吸，意识逐渐下降，术后16天死亡。组织学检查显示肿瘤组织，细胞密度高。肿瘤细胞具有细长的多形性细胞核，并在纤维状和部分黏液样基质中排列成片状。观察到有有丝分裂活性，每10倍高倍镜视野（ HPF）下有4个有丝分裂。免疫组化显示肿瘤细胞S100、细胞角蛋白AE1/ AE3和EMA灶性阳性，而GFAP阴性（Histological examination demonstrated tumor tissue with high cell density. Tumor cells had elongated, pleomorphic nuclei and were arranged in sheets in a fibrillary and partly myxoid matrix. Mitotic activity was observed and 4 mitoses per 10 HPF were counted. Immunohistochemistry demonstrated focal positivity of tumor cells for S100, cytokeratin AE1/ AE3 and EMA, whereas GFAP was negative）。根据组织学和免疫组织化学检查，诊断为MPNST (VN-MPNST3)(图1g, h)。

图1 (A-D) VN-MPNST2:初始表现时T1加权增强MRI显示左侧桥小脑角呈对比强化的肿瘤(A)， CISS MRI显示复发时呈现生长(B)。组织学检查显示为富细胞的肿瘤，具有中度核多形性和中度有丝分裂活性(C, H &E, 40x，白色箭头突出有丝分裂)和Ki-67强弥漫染色(D, H &E, 10倍,Ki - 67)。(E-F) VN-MPNST3: 在初次表现时(E)和GKRS治疗后数年复发时(F)T1加权增强MRI显示右侧桥小脑角肿瘤。组织学检查显示肿瘤组织细胞密度高，每10 HPF有4个核分裂。肿瘤细胞具有细长的多形性细胞核，并在纤维状和部分黏液样基质中排列成片状(G, H &E, 40 x)。免疫组织化学显示肿瘤细胞局部阳性Ki-67 (H, H &E, 10倍,Ki - 67)。

肿瘤基因组以拷贝数畸变为主，36-81%的基因组受影响（The tumor genomes were characterized spandominantly by copy-number aberrations with 36-81% of the genome affected）。甚至VS基因组也严重异常（ Even the VS genome was grossly aberrated）。自发恶性转变的特征是近全基因组翻倍、NF2突变消失以及三个癌症相关基因(GNAQ、FOXO4和PDGFRB)的新突变（The spontaneous malignant transformation was characterized by a near-total whole-genome doubling, disappearance of NF2 mutation and new mutations in three cancer-related genes [GNAQ, FOXO4 and PDGFRB]）。所有肿瘤均纯合缺失肿瘤抑制因子CDKN2A(All tumors had homozygous loss of the tumor supspanssor CDKN2A. Neither mutational signature nor copy number profile was associated with ionizing radiation )。突变信号和拷贝数都与电离辐射无关(copy number profile was associated with ionizing radiation)。

本病例中VN-MPNST基因组具有大拷贝数畸变和CDKN2A纯合子缺失的特征（The VN-MPNST genome in our cases is characterized by large copy-number aberrations and homozygous deletion of CDKN2A）。我们的研究表明，具有基因改变的VS与对应的恶性VN-MPNST相似，表明存在癌前VS（a VS with genetic alterations similar to its malignant counterpart, suggesting the existence of spanmalignant VS），没有与电离辐射相关的一致的突变特征（ No consistent mutational signature was associated with ionizing radiation.）。

VN-MPNST是一种基因组严重畸变的恶性肿瘤，其特征是大量的CNAs和相对少量的小突变，这与之前关于颅外MPNST的研究一致。我们的研究表明，良性VS与恶性VS具有相似的基因改变，提示存在癌前VS。在自发恶性转变过程中，肿瘤经历了近全基因组倍增，并获得了癌症相关基因的新突变（ In the process of spontaneous malignant transformation, the tumor undergoes a near whole-genome doubling as well as acquires new mutations in cancer-related genes）。没有与GKRS治疗相关的突变特征。然而，一例接受过照射的肿瘤在DNA修复所必需的基因（a gene essential to DNA repair）HERC2中有一个错义突变（one irradiated tumor harbored a missense mutation in HERC2）。