【中国声音】张晓华团队揭示蛛网膜下腔出血后线粒体能量代谢新机制

2021年11月22日，Stroke杂志在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科张晓华教授团队题为《Sirt5介导的赖氨酸去琥珀酰化在蛛网膜下腔出血后线粒体代谢的保护机制》（Sirtuin5-mediated Lysine Desuccinylation Protects Mitochondrial Metabolism Following Subarachnoid Hemorrhage in Mice）的研究论文。该研究揭示了蛛网膜下腔出血后神经元死亡的新机制，发现沉默调节蛋白5（Silent information regulator 5, Sirt5）介导的去琥珀酰化在维持线粒体代谢稳态中起重要作用，为临床治疗蛛网膜下腔出血后早期脑损伤及其他缺血缺氧有关的神经损伤提供了新靶标和新思路。

蛛网膜下腔出血是神经外科常见的急危重症之一。动脉瘤破裂出血后颅内压急剧增高导致全脑缺血缺氧，引发一系列病理级联反应造成的早期脑损伤是蛛网膜下腔出血后病人致死致残的主要原因，目前机制并不完全清楚，且缺乏有效的临床治疗手段。神经元因其功能活跃，对能量需求极高，因此对环境中的ATP和糖氧含量极为敏感。线粒体能量代谢障碍是神经元死亡的早期关键事件。Sirt5作为线粒体中感知氧化还原状态及代谢需求并发挥去琥珀酰化酶活性的关键分子，是细胞多种代谢途径的调控核心。在该研究中，作者通过蛋白质组学分析，发现蛛网膜下腔出血后，小鼠脑皮质蛋白出现大量赖氨酸琥珀酰化修饰，其中39%位于线粒体。线粒体蛋白琥珀酰化，特别是三羧酸循环关键酶柠檬酸合酶和ATP合成酶琥珀酰化修饰增加，导致酶活性降低，线粒体能量代谢受损，神经元死亡通路激活。进一步研究表明这一变化与Sirt5表达减少，去琥珀酰化能力下降有关。重要的是，在蛛网膜下腔出血病人的脑组织标本，也同样观察到Sirt5表达下降导致蛋白过度琥珀酰化修饰和线粒体代谢功能障碍。最后，作者通过遗传学和药理学手段验证Sirt5介导的去琥珀酰化在蛛网膜下腔出血的脑保护作用。CRISPR/Cas9敲除Sirt5加重小鼠蛛网膜下腔出血后蛋白琥珀酰化修饰及线粒体代谢障碍，神经元凋亡增加，进一步恶化神经功能；给予Sirt5激活剂白藜芦醇能有效改善线粒体代谢功能，减轻蛛网膜下腔出血早期脑损伤。该研究提示赖氨酸琥珀酰化修饰是蛛网膜下腔出血后能量代谢障碍的重要生物标志物，激活Sirt5可能是重建线粒体代谢功能的有效途径，是蛛网膜下腔出血早期脑损伤的潜在治疗靶点。

这项工作由上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科肖志朋博士研究生和吕涛医师作为共同第一作者完成，张晓华教授和胡琴副研究员为共同通讯作者，同时还得到了华东师范大学田阳教授、仁济医院李佩盈教授和美国Loma Linda 大学张和教授的合作支持。

Sirt5介导赖氨酸去琥珀酰化修饰改善线粒体能量代谢，减轻蛛网膜下腔出血后早期脑损伤。

通讯作者简介

张晓华教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

神经外科科主任，医学博士，主任医师，博士研究生导师

Walter E.Dandy神经外科培训中心主任

亚洲神经外科学会浦江培训中心主任

中华医学会神经外科分会委员

中国医师协会脑血管病、脑肿瘤专委会委员

中国医促会颅底外科分会常委

上海市医学会神经外科分会常委，脑肿瘤组副组长

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