【病例概述】
2021年1月接诊一例来自新疆奎屯的7岁男性患儿（身高：145cm，体重52kg），主诉：右侧肢体抽搐伴呕吐，偶然发现颅内占位13天。患儿13天前无明显诱因出现频繁呕吐，伴右侧肢体抽搐，持续约1.5小时后自行缓解。外院头颅CT显示颅内巨大占位，遂进京来我院就诊。门诊查体显示：神清语利，自主体位，生长发育正常，右下肢肌力略降低（V-级），余神经系统查体阴性；头颅CT显示：左侧额颞岛囊实性巨大占位，伴散在钙化；头颅MRI显示： 左侧额颞岛叶巨大占位，大小约58X52X48mm，等T1等T2加权像，显著强化，T2轴位像可见瘤内粗大血管流空影。初步诊断：1胚胎性肿瘤； 2间变性室管膜瘤（图1）。
图1 术前CT显示：左侧额颞囊实性巨大占位，伴散在钙化；MRI显示： 左侧额、颞、岛叶巨大占位，大小约58X52X48mm，等T1等T2加权像，显著强化，T2轴位像可见瘤内粗大血管流空影。初步诊断:1胚胎性肿瘤 2间变性室管膜瘤。
患儿颅内巨大占位，手术指征明确，完善入院检查，于2021年1月29日在全麻下行左额颞开颅肿瘤切除术。麻醉成功后，患儿取仰卧头侧位，头架固定，导航下辅助设计切口，常规消毒铺巾后，取左额颞大弧形切口，逐层切开，额骨角突钻孔一枚，铣切骨瓣约8X9cm，颅骨与硬膜粘连紧密，硬膜张力高，四周悬吊后，放射状剪开硬膜翻开。脑搏动微弱，可见颞叶表面脑回宽大、水肿明显，侧裂静脉挤压变细，向额侧移位。肿瘤呈现明显的异质性，颞部肿瘤囊变明显，先行切除便于迅速减压。切开菲薄的颞叶皮层即见肿瘤，色灰黄、质韧，内含蜂窝状黄染结缔组织及黄色囊液，瘤体囊壁散在颗粒样钙化，深达颞角，脑脊液涌出，颅压降低明显，肿瘤与脑室内结构无关，颞叶肿瘤血供不丰富，顺利切除；额叶肿瘤实体状、色红质韧，血供极其丰富，边界欠清晰，岛叶部分受累，与大脑中动脉及其分支粘连紧密，特别是大脑中动脉（MCA）异常增粗，同术前影像特征；MCA一簇穿支动脉为肿瘤的主要供血动脉，仔细游离并一一电凝切断，MCA保护完好，瘤体出血明显减弱，质地变软、颜色转紫，瘤体对底节区的压迫也明显松弛，沿瘤周水肿带游离，镜下全切除肿瘤。肿瘤全切后，同侧动眼神经、后交通动脉、大脑后动脉、大脑中动脉M2段、豆纹动脉清晰可辨，保护完好（见图2）。左侧脑室额角、颞角开放，电灼脉络丛后，脑室冲洗清亮，术腔留置引流管，逐层关颅。手术顺利，术中出血约300ml,输异体红细胞150ml，新鲜血浆200ml。术后安返ICU监护病房。
图2 术中显示，肿瘤呈显著的异质性。A:颞部肿瘤囊变明显，色黄、质韧、内含蜂窝状黄染结缔组织及黄色囊液，瘤体囊壁散在颗粒样钙化，深达颞角。B:额叶肿瘤实体状、色红质韧，血供极其丰富，边界欠清晰，岛叶部分受累，与大脑中动脉及其分支粘连紧密。C:左侧大脑中动脉（MCA）异常增粗，同术前轴位T2像血管流空影；MCA一簇穿支动脉为肿瘤的主要供血动脉，仔细游离并一一电凝切断，MCA保护完好。
图3：术后当晚头颅CT及术后一周MRI显示肿瘤切除满意。
患儿术后状态好，术后当晚CT及术后一周MRI显示肿瘤切除满意。术后病理显示：1（肿瘤）小细胞恶性肿瘤，结合免疫组化，符合胚胎性肿瘤（原始神经外胚层肿瘤PNET），部分区域伴纤维化、钙化，（WHO Ⅳ级）；2（左侧颞叶）脑组织内见肿瘤细胞灶状浸润，伴囊腔形成，周围小血管及胶原纤维增生。脑组织皮层发育不良，散在钙化，血管壁钙化。免疫组化显示：GFAP（偶+），Olig-2（-），Ki-67（约40%，局灶80%），Syn（+），CD99（+），Fli-1（血管+），H3.3G34R（-），H3.3G34V（-），BCOR（散在±），P53（+），CD56（-），S100（偶见+），SMA（血管+），STAT6（-），INI-1（+），BRG-1（+），CK（-），CD34（血管+），NeuN（-），Nestin（-）。基因检测显示：ROS1缺失。患儿术后恢复好，神清、言语略迟缓，右侧肢体肌力IV级，余神经系统查体阴性。术后三周顺利出院，继续后续治疗。
【治疗体会】
小细胞恶性肿瘤包括来源于上皮、血液淋巴、神经外胚层、胚胎和间充质的多种恶性肿瘤[1, 2]。由于小细胞恶性肿瘤的组织来源多样，其鉴别诊断非常复杂，及时准确的诊断对于治疗及预后非常重要[1]。儿童颅内小细胞恶性肿瘤，主要包括尤文氏肉瘤、原始神经外胚层肿瘤（PNET）、组织细胞肿瘤、胚胎类肿瘤、生殖细胞肿瘤和血淋巴样肿瘤。本例患儿病理诊断为PNET，是在世界卫生组织分类(2007)中被定义为胚胎性肿瘤的一种新的肿瘤实体。将中枢神经系统（CNS）前缀到PNET使幕上PNET与脑干、脊髓中形态相似的肿瘤组成CNS-PNET，并与pPNET区分开（pPNET来源于周围神经系统、骨骼和软组织，具有不同的遗传背景）。目前认为pPNET与尤文氏肉瘤是同一肿瘤，但分化程度不同，因此将这两种肿瘤归为尤文氏肿瘤(EWS/pPNET)[3]。CNS PNET在光镜下具有小细胞恶性肿瘤的特点，因此从组织形态学角度考虑，首先考虑率为小细胞恶性肿瘤；但CNS PNET来源于胚胎性肿瘤，因此从组织来源角度考虑问题，其属于胚胎性肿瘤。PNET在儿童及青少年中发病率较高，约占儿童颅内肿瘤的2.5%-6%，是成人发病率的5-10倍。PNET恶性程度高，易播散，预后极差，确诊需依靠病理及免疫组化[4]。
需要强调，近年来PNET多次重新分类：2007年WHO第三版中枢系统肿瘤分类中，描述PNET为中枢神经系统的原始神经外胚层肿瘤（包括“CNS神经母细胞瘤”、“CNS神经节细胞神经母细胞瘤”、“髓上皮瘤”和“室管膜母细胞瘤”），具有高度侵袭性和低分化的特点，主要发生在幼儿，但也影响青少年和成人。分类与髓母细胞瘤、AT/RT等并列，同属于胚胎性肿瘤[5]；2016年WHO第四版中枢系统肿瘤分类，PNET这一名称不再被使用，改为特定遗传/分子特征重新分类，在2007年分类中“髓上皮瘤（ME）”、“室管膜母细胞瘤（EB）”及“未被指定特殊名称的伴有大量神经纤维网及菊形团的胚胎性肿瘤（ETANTR）”这三类以前被称为PNET的肿瘤通过分子及临床病理学重新分型，统一命名为“胚胎性肿瘤伴多层菊形团，C19MC变异（ETMR,C19MC-altered）”。还有一些PNET因未检出C19MC变异等，被命名为“胚胎性肿瘤伴多层菊形团，非特定型”。而一些未检出C19MC变异，又无INI1或BRG1突变者、或未伴有菊形团者，统称为“中枢神经系统胚胎性肿瘤，非特定型”。有一些以前被认为是PNET的肿瘤，根据临床病理特点与甲基化图谱分析，与高级别胶质瘤更类似，被归为高级别胶质瘤[6]。2021年WHO最新（第五版）中枢系统肿瘤分类中，再次更新并重新命名，包括“筛状神经上皮肿瘤”、“伴多层菊形团的胚胎性肿瘤”、“中枢神经系统神经母细胞瘤，FOXR2激活性”、“伴BCOR内部串联重复的中枢神经系统肿瘤”等。以前被称为PNET的肿瘤，因发现BCOR基因的重复等导致蛋白质表达的改变，这一改变可以与其他胚胎性肿瘤区别开来，因此单列为一类“伴BCOR内部串联重复的中枢神经系统肿瘤”。还有一些因目前技术限制未能确定分类的胚胎性肿瘤暂时命名为中枢神经系统胚胎性肿瘤[7]。
鉴于WHO分类过于复杂，且该类肿瘤组织形态学特征明显，目前临床仍在沿用PNET这一概念。该类肿瘤预后不良，强调多种模式综合治疗[8, 9]，即尽可能全切除肿瘤的基础上，尽早施行放化疗[10-12]。肿瘤全切比部分切除可获得更好的预后[13]；由于软膜播散、脊髓转移的发生率高，约32%的幕上胚胎性肿瘤转移到脊髓[14]，因此，需要给予全脑及全脊髓放疗。化疗方案各不相同，常见组合包括长春新碱、顺铂、环磷酰胺、依托泊苷。贝伐单抗用于阻断血管内皮生长因子，甲氨蝶呤和拓扑替康可纳入鞘内治疗方案[5]。
ROS1 原癌基因，编码胰岛素受体家族的酪氨酸激酶，控制上皮细胞的分化与区域化，激活包括 PI3K-mTOR 在内的多种信号通路，控制细胞的分化、增殖、生长和存活。在脑胶质瘤中经常会发生 ROS1 基因重排。本例ROS1基因缺失，在小细胞恶性肿瘤中鲜有报道，意义不确切。因此，针对PNET等胚胎性肿瘤，进行基因检测以获取更多分子信息，指导后续多模式治疗意义重大，值得深入研究。
参考文献
