TP53野生型/PPM1D突变弥漫性脑桥脑胶质瘤对MDM2抑制剂敏感

弥漫内生性脑桥胶质瘤（DIPG）是恶性脑干胶质瘤。中位总生存期不到一年。肿瘤呈浸润性生长，难以实现全切，目前治疗方案主要是放疗，但易发生进展。对于DIPG目前需要寻求新的治疗方案。

80%的DIPG的驱动基因是H3K27M变异。有研究报道H3K27M突变的DIPG通常会发生TP53或PPM1D的突变，约25%的DIPG中有PPM1D基因的突变，且TP53突变和PPM1D突变互斥。研究表明PPM1D突变会导致对p53和DDR相关信号通路的蛋白质的去磷酸化活性增加，抑制p53活性从而无法促使细胞发生降解、凋亡。

MDM2是p53的主要负调节因子，MDM2抑制剂可以激活p53通路并诱导细胞凋亡。RG7388药物是MDM2小分子抑制剂，可阻断MDM2和p53之间的物理相互作用。细胞学试验表明，与TP53突变细胞系相比，RG7388药物可以诱导TP53野生型细胞系的细胞增殖、改变基因表达模式并诱导细胞凋亡和G1期阻滞。（图一）

图一. RG7388选择性抑制TP53野生型DIPG细胞的增殖。

通过RNA-Seq和KEGG基因富集分析不同处理（RG7388、DMSO）、不同细胞（TP53突变型、TP53野生型）的基因表达，发现p53通路是TP53野生型细胞系中RG7388处理后变化差异明显的信号通路之一。而且编码p53通路下游关键蛋白p21的CDKN1A在药物治疗后出现显著上调。同时对不同处理时间的TP53野生型的蛋白表达进行分析发现MDM2、p53和p21蛋白出现快速诱导，而在TP53突变型中未有明显变化。通过基因于蛋白表达比较发现药物治疗后TP53的mRNA表达没有变化，表明p53蛋白表达可能通过转录后机制进行调节。（图二）

图二. KEGG分析RG7388处理后P53通路发生上调。

后续的药代动力学试验的这些结果表明了RG7388药物可渗透到脑干，且能够长时间保持高浓度，在小鼠模型中也体现出了积极的抗肿瘤疗效。（图三）

图三. 小鼠模型表明RG7388能够到达脑干发挥抗肿瘤疗效。

本研究表明MDM2抑制剂RG7388药物诱导了由PPM1D基因变异抑制的p53的激活，同时也证明MDM2抑制诱导的DIPG细胞系抑制是TP53变异控制的。同时也证明了RG7388在TP53野生型/PPM1D突变型DIPG亚组中的临床前疗效潜力。

专家介绍

谭博主治医师

广元市中心医院

广元市中心医院神经外科主治医师，九三学社社员，医学硕士，完成Yasargil显微神经外科培训，并获得国际证书；以第一作者在国家级核心刊物上发表学术论文数篇。

对神经外科常见病、多发病能熟练诊治，能够熟练的应用显微镜、电生理监测及导航对颅内肿瘤进行精准切除；率先开展脑深部电极（DBS）治疗帕金森病、震颤、肌功能障碍、癫痫等功能性疾病；球囊压迫（PBC）治疗三叉神经痛及微血管减压治疗面肌痉挛等。

“阔然生物医药科技（上海）有限公司（Shanghai KR Pharmtech, Inc. , Ltd.）”简称“阔然基因”成立于2015年，总部位于上海，致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案，包括癌症早期筛查、诊断与监测以及药物研发服务，拥有6款IVD产品注册申报储备，服务中国500余家医院和科研机构，建立了庞大的基因组数据库。阔然拥有上海和徐州双研发中心，两家医学检验实验室（“零缺陷”通过CAP权威认证）和精准医学技术研究院。凭借“产品+服务”模式开展肿瘤分子诊断、免疫微环境和病原微生物检测等业务。为临床医生对患者的诊疗提供一体化解决方案，实现“精准医疗践行者”的理念，推动我国医疗事业发展。2019年荣获“上海市高新技术企业”认定。

阔然基因脑胶质瘤分子诊断系列产品（CaptioX-G）是一款以NGS技术为基础的检测产品。CaptioX-G产品的开发主要以2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类、胶质瘤诊疗规范（2018年版）、NCCN指南和cIMPACT-NOW update 1-7为依据，其涉及脑胶质瘤的分子分型（IDH、1p/19q、ATRX、TERTp）、化疗药物(MGMT)和潜在靶向药物相关的基因(MET、FGFR、NTRK、BRAF等)。CaptioX-G系列产品还能对1p/19q和7/10号染色体拷贝数变异进行检测，辅助IDH野生型的较低级别星型胶质细胞瘤和IDH突变型的星形胶质细胞瘤的再分类。CaptioX-G系列产品包括成人脑胶质瘤分子分型（CaptioX-G1）、儿童脑胶质瘤分子分型（CaptioX-pG1）、脑胶质瘤分型用药（CaptioX-G2）等产品，能满足广大脑胶质路患者分子诊断需求。

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