《Toxicology》 杂志2021年11月17日在线发表土耳其Anadolu University的Ozlem Atli Eklioglu, 和Sinem Ilgın撰写的《抗癫痫药物对男性下丘脑-垂体-性腺轴激素的不良影响:综述。ADVERSE EFFECTS OF ANTIEPILEPTIC DRUGS ON HORMONES OF THE HYPOTHALAMIC-PITUITARY-GONADAL AXIS IN MALES: A REVIEW 》（doi: 10.1016/j.tox.2021.153043.）。

下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴在男性精子发生和维持性功能方面至关重要。

下丘脑的GnRH（促性腺激素释放激素）释放神经元是轴的主要层次元素。这些神经元与大脑的不同区域连接，以调节GnRH的释放。神经递质（neurotransmitters）在这些神经元之间的连接中起着关键作用。因此，神经递质可以通过影响GnRH释放神经元来抑制或刺激GnRH的释放。

在神经系统疾病中，神经递质活动不可避免地发生变化;因此，这些变化可以通过影响GnRH释放神经元影响HPG轴，就像癫痫一样。许多研究已经引起了人们对男性癫痫患者生育能力下降的关注。据报道，在这些患者中发现了HPG轴激素水平的变化。此外，还观察到患者的精子质量下降。精子质量下降可能与癫痫和AED有关。

已有研究表明，抗癫痫药物（AED）通过损害HPG轴导致精子质量下降，因此它们的作用类似于内分泌干扰化学物质。抗癫痫药物会影响生育能力，并在精子质量方面引起附加的不良反应，同时还会引起癫痫。

所以，研究在生殖年龄中频繁使用的AED的不良生殖作用，确定HPG轴在潜在生殖病理中的作用是至关重要的。

癫痫是最常见的中枢神经系统疾病之一，以反复发作的非诱发性癫痫发作（non-provoke seizures ）为特征。据称，全世界约有5000万癫痫患者(WHO ，2019年)。其慢性性质通常需要长期甚至终生的药物治疗，除了一些特定的癫痫发作类型。大约50%的癫痫患者至少有一种共患性疾病。不同疾病，如抑郁、焦虑、痴呆、偏头痛、心脏病、消化性溃疡和关节炎，在癫痫患者中比在普通人群中更为常见。据报告，女性和男性癫痫患者的生殖健康都受到损害。虽然性功能障碍在患者中很常见，但生育率也降低了。在这种发生在癫痫患者身上的病理中，除了心理社会因素，许多生殖内分泌因素，如发作期和癫痫间期活动引起的性激素水平的改变影响下丘脑-垂体轴，以及抗癫痫药物(AEDs)引起的性激素产生和代谢的改变。

许多研究表明，近年来，无论病因如何，男性的生育率都有所下降。多年来检测到的精子质量下降引起了人们对男性生殖健康的关注。激素的合成/释放，精子的产生/运输，以及射精到雌性生殖系统对雄性受精的成功至关重要(The synthesis/release of hormones, sperm production/transport, and ejaculation of sperm to the female reproductive system are essential for successful fertilization in males)。因此，在这些过程中发生的异常可能会导致男性生育率的下降。

有人强调，男性的系统性疾病也会影响与生育相关的这些生理过程。因此，有可能将男性癫痫患者生育率下降与性功能障碍(如性欲、性唤起、性高潮和精子质量下降[decreased sexual desire, arousal, orgasm, and decreased sperm quality])联系在一起。除了,据指出，除了这种疾病对生殖功能的长期不良影响外，用于治疗的抗癫痫药物也对生殖功能产生不良影响。男性的遗传变化无法解释的生殖疾病，随着现代生活方式与各种环境因素的暴露增加而变得普遍。

还有人指出，药物会影响男性受精的生理过程，导致生育能力下降。药物可以影响生殖功能，影响下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的睾丸前效应和/或直接睾丸效应。众所周知，生殖功能包括不同大脑区域和末端器官之间复杂的相互作。大脑通过神经和神经内分泌机制调节男性的生殖功能。大脑的生殖内分泌是通过下丘脑控制的;因此，精子发生也是集中调控的。

已经有研究表明，与癫痫和/或药物治疗相关的生殖障碍通常与生殖激素变化的变化有关。因此，癫痫和AEDs对男性生殖和性功能有复杂影响的说法不会是错误的，而且由于这些影响，癫痫男性患者的生育能力降低。

在这一点上，由于癫痫对男性患者的生育能力的影响不能排除，在生育能力治疗中使用的药物的可靠性就变得更加关键。在本综述的范围内，研究评估了AEDs对健康动物和男性癫痫患者精子质量和激素水平的影响，这些激素水平在精子发生中发挥作用。

男性的下丘脑、垂体和睾丸形成一个完整的系统，用于适当合成/释放生殖激素以及发生健康的精子。调节HPG轴功能的主要分子是由下丘脑释放的促性腺激素释放激素(GnRH)。周期性释放的GnRH释放垂体促性腺激素，如促卵泡激素(FSH)和促黄体生成素(LH)脉冲。在对精子发生的调控中，青春期促性腺激素的作用需要原始生殖细胞、间质细胞和支持细胞的同步行为。FSH和LH是精子发生的主要调节因子，但精子发生的启动和维持是通过雄激素进行的。FSH和LH在精子发生中的功能主要由FSH直接介导的支持细胞因子释放和LH间接调控。因此，LH调节间质细胞中的睾丸激素的产生，而FSH与睾丸激素协同调节精子原细胞发育为成熟精子细胞所需的调控分子和营养物质的产生。

此外，雄激素结合蛋白(ABP)是通过FSH信号产生的，它集中了精子发生起始和维持所需的睾丸内高水平睾酮。下丘脑主要参与GnRH的调节、产生和分泌，并与下丘脑外边缘结构，特别是海马和杏仁核进行连接，这些连接刺激或抑制GnRH的释放。因此，垂体促性腺激素的释放是由这些连接控制的。

换句话说，中枢神经递质有助于下丘脑和垂体激素的释放和生殖功能的完整。

2.1 癫痫与HPG轴

 研究表明，癫痫样放电可影响患者HPG轴激素的释放。已有研究表明，癫痫可作为内分泌干扰物，导致下丘脑功能障碍，从而导致男性雄激素浓度降低。

边缘系统及其连接的功能障碍被认为是慢性或持续性癫痫的原因之一。边缘系统与调节生殖功能的下丘脑核有关，并在释放HPG轴激素方面发挥积极作用。被癫痫样放电破坏的边缘活动已被证明可以永久改变GnRH、LH、FSH的浓度，以及它们的最终产物，如睾酮。也有报道称，随着癫痫样放电，泌乳素释放增加是由于边缘活动受损。研究表明，泌乳素水平升高与性功能和生殖功能障碍有关，因为泌乳素水平升高被认为是一种病理，降低下丘脑分泌GnRH，导致性腺功能减退、无精子症和少精子症。

多巴胺功能障碍，去甲肾上腺素能和羟色胺能系统消耗边缘区域的神经递质(Dysfunction of dopaminergic , noradrenergic, and serotonergic systems depletes neurotransmitters in the limbic regions and plays a role in the pathogenesis of epilepsy)，并在癫痫的发病机制中发挥作用。同时，这种情况也与癫痫的性和生殖异常有关。癫痫样放电期间和之后神经递质水平的变化也影响下丘脑和垂体水平的激素释放。因此，癫痫样放电可影响HPG轴功能，引起性激素释放异常，导致生殖内分泌功能紊乱。

然而，有人指出，要找到足够数量的未经治疗的癫痫患者来确定癫痫对生殖系统的直接影响是很复杂的。可以说，癫痫发作和AED都可以通过影响男性HPG轴引起生殖激素水平的变化。因此，可以说癫痫患者的性、生殖和性腺功能障碍的原因是相当复杂的。不同的机制在这些效应中发挥了作用。这些可以概括为神经内分泌机制，定义为调节HPG轴激素水平所致的癫痫样放电伴边缘系统起源;医源性机制表现为AEDs的不良代谢效应;心理社会机制表现为抑郁和焦虑的发展(the modulation of HPG axis hormone levels caused by epileptiform discharges with the limbic origin; iatrogenic mechanism exspanssed as an adverse metabolic effect of AEDs; psychosocial mechanism exspanssed as the development of despanssion and anxiety)。

2.2 抗癫痫药物与HPG轴

由于癫痫是一种复杂的神经系统疾病，癫痫样放电可导致人类内分泌异常，从而降低精子质量和生育能力，使得难以区分AEDs对生殖的不良影响和癫痫的影响。在这种情况下，在健康雄性大鼠身上进行的研究在确定AEDs对男性生殖功能的纯粹影响方面取得了显著进展。在这方面进行的研究表明，AED会降低精子质量，产生中枢和外周效应。在这一点上，有必要确定AEDs对生殖激素水平的影响。大多数AED通过阻断电压依赖性的钠钙通道、增加GABA能传递和/或拮抗谷氨酸受体发挥作用，因此，我们认为AED可以通过类似的神经化学机制影响下丘脑GnRH的合成/释放。尽管控制GnRH释放(HPG轴的中央调节因子)的神经网络很复杂，但GnRH释放的主要抑制剂是GABA。GABA通过抑制GnRH神经元来减少GnRH的合成和释放。因此，在中枢水平增加GABAn能（GABAergic）活性的AED可能会影响该神经元网络中GnRH的释放。因此，有研究表明，由于GABA能（GABAergic）活性增加而引起的GnRH抑制可能是这些药物检测到的精子质量下降的原因之一。

根据我们用唑尼沙胺（zonisamide）对健康雄性大鼠进行的研究结果，在唑尼沙胺组中，血清LH和睾酮水平降低，精子浓度降低，精子形态正常。唑尼沙胺（zonisamide）的药理作用机制已被定义为通过抑制电压依赖性钠和T型钙通道而增加GABA能活性。此外，根据我们用左乙拉西坦(levetiracetam)对健康雄性大鼠进行的研究结果，左乙拉西坦组大鼠血清FSH、LH和睾酮水平降低，精子浓度降低，精子活力降低，精子形态正常。左乙拉西坦的药理靶点是突触囊泡糖蛋白2A，但左乙拉西坦的药理作用也与钙和钾通道的调节和GABA能活性的增加有关。根据上文强调的理论信息，由于AED增加了GABA能活性，GnRH释放预计会减少；因此，FSH、LH、睾酮水平也会下降。在我们的研究中，随着唑尼沙胺和左乙拉西坦（levetiracetam）对GABA能活性的增加，GnRH释放抑制与精子发生过程中精子质量和激素水平的下降有关。

表1总结了AED对精子质量和在精子发生中起作用的激素水平的影响。在Osuntokun等对左乙拉西坦给药的健康大鼠进行的研究中，未观察到精子发生激素水平的变化，精子浓度、活力、正常形态和活力下降。另一方面，在使用苯妥英钠和左乙拉西坦联合治疗的健康大鼠中，检测到GnRH、LH和睾酮水平降低，精子质量下降。与这些结果平行的是，在卡马西平和左乙拉西坦联合给药的健康大鼠的LH水平上观察到显著差异。

虽然表1中总结的研究结果是矛盾的；很明显，AED影响了在精子发生中起作用的激素的合成和释放。此外，在对健康大鼠进行的研究中注意到，AED对精子质量有不利影响。表2总结了抗癫痫药物对癫痫患者精子质量和参与精子发生的激素水平的影响。据此，我们发现精子浓度、活动精子频率和正常精子形态在接受左乙拉西坦治疗的患者中下降，但激素水平没有变化。另一方面，研究结果显示，虽然FSH和LH水平不变，但左乙拉西坦治疗的患者睾酮水平上升。

神经递质GABA间接调节HPG轴的另一个作用是泌乳素的合成和释放。复杂的中枢机制调节男性泌乳素的合成和释放。与其他垂体前叶激素不同，下丘脑的神经元活动对泌乳素的合成和释放有显著影响。在这种调节中最著名的神经递质是多巴胺。多巴胺也是一种抑制泌乳素的因子。强调其他神经递质对泌乳素合成和释放的影响较小。然而，与多巴胺类似，据报道GABA在下丘脑和垂体水平抑制泌乳素的合成和释放。因此，有研究认为，由于AED使GABA能活性增加，垂体前叶泌乳素的释放可能会减少。然而，对尤其是对男性的泌乳素释放减少的生物学意义的研究还很有限。已有研究表明，男性泌乳素水平下降可能与各种性健康症状有关。泌乳素反应机制被认为是男性HPG轴反馈系统的生物基质。

另一方面，众所周知，高泌乳素水平通过影响GnRH神经元和/或下丘脑垂体抑制促性腺激素的释放。因此，我们认为泌乳素和促性腺激素的释放呈反比关系。是值得注意的。泌乳素水平没有决定在大多数的研究评估AED对精子质量的影响和激素的水平(表1)。研究结果表明,在普瑞巴林-给药的（spangabalin-administered）健康老鼠中，泌乳素、FSH、 LH、和睾酮水平下降但是,在由Soliman等(1999年)进行的研究中，在丙戊酸钠和卡马西平给药的健康大鼠中观察到FSH、LH和睾酮水平下降，泌乳素水平上升。另一方面，服用卡马西平治疗的癫痫患者泌乳素水平无显著差异，拉莫三嗪，左乙拉西坦和丙戊酸钠;然而，在一些研究中发现丙戊酸治疗的患者泌乳素水平升高。在这一点上，需要强调的是GABA对泌乳素的合成/释放具有较小的调节作用。因此，可以认为癫痫和AEDs都可能引起泌乳素水平的变化，但可以断言这些变化在生殖功能障碍发病机制中的作用可能不显著。

AED还可能导致生殖和性功能障碍及其周边影响。研究表明，AED可以通过诱导肝脏代谢酶，通过增加生物活性睾酮的分解来降低血清浓度，抑制睾丸间质细胞中的睾酮合成，增加性激素结合球蛋白(SHBG)的产量。据了解，约45% - 50%的睾酮与SHBG紧密结合，50% - 55%与白蛋白松散结合，12%的睾酮在循环中以游离/自由形式形成睾酮的生物活性形式。因此，AED增加SHBG的产生降低了循环中的生物活性睾酮浓度。值得注意的是，在评估AED对精子质量和激素水平影响的研究中，SHBG水平没有被测量(表1)。此外，根据评估AED对癫痫患者精子质量和激素水平影响的研究结果，我们观察到SHBG水平普遍与理论知识相一致(表2)。更频繁的内分泌疾病观察，特别是在使用诱导细胞色素P450酶的老一代AED治疗的患者中，也与这些药物合成SHBG的增加有关。因为这些药物也诱导SHBG在肝脏合成，它们导致循环中的睾酮水平下降。更多的内分泌疾病的观察，特别是在使用诱导细胞色素P450酶的老一代AED治疗的患者中，也与这些酶诱导药物增加SHBG的合成有关。

在男性生殖功能方面，已经通过临床和实验研究对AED治疗癫痫的相对效果进行了研究。虽然本综述范围内的研究结果相互不一致，但可以认为，AED可以通过多种机制影响生育，并在生殖功能方面造成附加的不良影响，同时伴有癫痫性放电。可以认为，癫痫背后的脑结构和生理异常以及AEDs改善这些异常的中枢生理效应和外周代谢活动可能对HPG轴的功能产生不利影响。

虽然我们越来越了解这些复杂的相互作用，但考虑到男性癫痫患者的生殖健康，开发更有意义的治疗方法似乎仍然很复杂；因为在健康动物身上进行的研究数量少，临床研究中纳入的患者数量少，不足以明确界定疾病和药物在生殖病理中的作用。因此，很明显，需要更多的研究来评估AED在健康动物中的生殖功能和生育能力。

此外，值得注意的是，研究新型AED对生殖功能影响的研究较少。虽然它们的抗癫痫效果不如旧的AED，但一般来说，新型AED的安全性是其首选治疗的主要原因。因此，应重视对新型抗氧化剂生殖不良影响研究的必要性。

这些研究的必要性在制定适当的治疗方案以维持癫痫男性生殖健康方面显得尤为突出。另外，对正在接受癫痫病治疗的男性进行生育能力评估、精液分析、激素水平测定等，对提高患者的敏感度和完善缺失信息也非常重要。