肿瘤的治疗已经进入分子分型和精准医疗层面，特别是成人的肺癌、乳腺癌、肠癌等，看似同样的患者，最佳治疗手段可以截然不同。而看似不同的患者，却可能适用相同的药物。
近期，美国圣朱迪儿童研究医院Giles W. Robinso教授团队，在《新英格兰医学杂志》报道了一例有趣的病例：一名三岁的高级别胶质瘤患儿，在多次治疗失败后，被医生建议放弃治疗；但因术后病理意外发现ALK融合阳性，使用劳拉替尼治疗后病情得到缓解并再次手术，术后病变几乎完全消失（1）。
分子诊断学的进展帮助我们发现了一类新的儿童胶质瘤——婴儿大脑半球胶质瘤，此类肿瘤起源于大脑半球，通常通过组织学检查确认为恶性（世界卫生组织分级为Ⅲ级或Ⅳ级）（2）。这些胶质瘤在ALK、ROS1、NTRK1/2/3和MET发生受体酪氨酸激酶重排；与儿童的其他高级别胶质瘤相比，此类肿瘤更易于治疗，生存结局也更好（2）。
虽然生存结局优于其他胶质瘤，但婴儿大脑半球胶质瘤的治疗仍具有挑战性。这些胶质瘤的临床表现是发育中的大脑出现非常大的血管肿瘤，因此神经外科手术、化疗和放疗的联合应用常导致神经认知延迟、神经内分泌功能缺陷和寿命缩短。
这名患者是一名3岁男孩，初次医院就诊时的临床表现为呕吐、嗜睡和向外斜视，入院的核磁共振显示左侧大脑半球巨大占位，两周后出现脑积水。情况紧急，曾尝试两次手术，但均因为术中颅内出血而不得不中止，并确认了病理：高级别星形细胞瘤，只能进行部分切除。为了给患儿争取再次手术的机会，医生给患儿安排了术前新辅助化疗。
然而再次发生颅内出血后，医生不得不建议“拒绝心肺复苏”的原则，仅提供基本的人道主义治疗。
令人惊讶的是，在停止了生命支持后，患儿的呼吸和各项生命体征甚至逐渐恢复正常，但医生注意到的病理学检查结果显示：高级别星形细胞瘤，免疫组化显示ALK呈弥漫阳性，测序显示肿瘤存在SPECC1L-ALK融合突变。
考虑到目前不允许再次手术，且劳拉替尼在成人ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）颅内转移患者中曾报道可靠的疗效，研究人员在取得患儿父母的知情同意后，尝试性的使用劳拉替尼来进行靶向治疗（3），剂量为95毫克/平方米体表面积，每日一次（参考儿童难治性神经母细胞瘤队列研究中给药的剂量）。
结果真的让人喜出望外，经过劳拉替尼治疗，患儿的肿瘤逐渐缩小，神经功能也得到恢复，最显著的不良事件是体重增加（尝试剂量减少20%后，体重仍继续增加）。
在治疗8个月后，复查MRI显示肿瘤已被囊性物质取代，仅残留一小块肿瘤，医生再次进行了手术并完整切除了病灶。
在手术前后研究人员还留取了血液、脑脊液和肿瘤组织的样本，并进行了劳拉替尼的药代动力学研究，结果发现：肿瘤组织中的劳拉替尼浓度与血浆中的浓度基本相似，证实了劳拉替尼具有较好的穿透血-肿瘤屏障的能力。
劳拉替尼治疗前后的肿瘤样本免疫组化结果也显示：肿瘤的增殖指数在药物治疗后显著降低，与临床效果相似。RNA测序仍能检测到SPECC1L-ALK融合基因，但拷贝数已大大减少。
靶向药治疗后，棕色的点代表正在活跃生长的癌细胞减少
在术后， MRI显示肿瘤被完全切除，遂建议停止了药物治疗。
然而，停药6个月后，患儿新出现面瘫的症状，MRI显示在听神经和脊髓上发现了新的转移性病灶，患儿随即又重新开始了口服劳拉替尼治疗（95mg/㎡的剂量，每天一次），治疗效果仍然很好，面瘫在恢复治疗后一周内缓解，治疗1个月后的随访 MRI显示所有病变接近完全消失。
不良反应只有体重增加（美国国家癌症研究所《不良事件通用术语标准》 CTCAE，2 级）和高胆固醇血症（CTCAE 1 级），且患者年龄小、近期肿瘤又有复发，研究人员计划在严密随访的情况下，继续让患儿口服劳拉替尼治疗，以控制疾病进展，从而避免或推迟破坏性更大的化疗或放疗。
到论文发表时，患儿依然很健康，没有出现别的症状，回到了学校。（网图）
延伸阅读
最新数据显示（5），肺癌仍然位于全球癌症死亡率第一、发病率第二。
靶向治疗能够使基因型肺癌逐渐成为临床上可控的肿瘤，比起化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，EGFR、ALK、PI3K/AKT/mTOR、RAS-MAPK、RET、MET、BRAF 和 NTRK/ROS1阳性的患者已经有了越来越多的治疗备选。
ALK（anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶）是受体型PTKs家族的一种，主要在神经系统表达，是目前研究相对较多的一种PTKs，它与多种肿瘤的发生有着密切的联系。特别是非小细胞肺癌，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，全球非小细胞肺癌患者中突变频率为3.4%，中国类似，为5.3%。更多见于亚裔非吸烟的较年轻肺腺癌患者。
2018年11月，FDA批准了三代ALK抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib），用于ALK阳性转移性NSCLC患者的二线治疗。
CROWN研究公布后，2021年3月4日，FDA又宣布批准劳拉替尼用于ALK突变阳性非小细胞肺癌一线治疗。劳拉替尼不仅可以克服ALK抗性突变，也是穿过血脑屏障能力最强的之一。
虽然这些药最初主要是为成人患者开发的，但儿童患者使用后，也可能取得不错的疗效。
REF:
1. Bagchi A, Orr BA, Campagne O, et al. Lorlatinib in a Child with ALK-Fusion-Positive High-Grade Glioma. N Engl J Med. 2021 Aug 19;385(8):761-763. doi: 10.1056/NEJMc2101264. PMID: 34407349.
2. Clarke M, Mackay A, Ismer B, et al. Infant High-Grade Gliomas Comprise Multiple Subgroups Characterized by Novel Targetable Gene Fusions and Favorable Outcomes. Cancer Discov. 2020 Jul;10(7):942-963. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1030. Epub 2020 Apr 1. PMID: 32238360; PMCID: PMC8313225.
3. Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, Felip E, Goto Y, Liu G, Mazieres J, Kim DW, Mok T, Polli A, Thurm H, Calella AM, Peltz G, Solomon BJ; CROWN Trial Investigators. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029. doi: 10.1056/NEJMoa2027187. PMID: 33207094.
4. Wagner LM, Villablanca JG, Stewart CF, Crews KR, Groshen S, Reynolds CP, Park JR, Maris JM, Hawkins RA, Daldrup-Link HE, Jackson HA, Matthay KK. Phase I trial of oral irinotecan and temozolomide for children with relapsed high-risk neuroblastoma: a new approach to neuroblastoma therapy consortium study. J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1290-6. doi: 10.1200/JCO.2008.18.5918. Epub 2009 Jan 26. PMID: 19171709; PMCID: PMC2667827.
5. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538338.
