《World Neurosurgery》 杂志 2021年11月17日在线发表美国Emory University School of Medicine的Erica A Giraldi, Stewart G Neill, Pia Mendoza,等撰写的《功能性Crooke细胞腺瘤：病例系列和文献综述。Functioning Crooke Cell Adenomas: Case Series and Literature Review》（doi: 10.1016/j.wneu.2021.11.049.）。

Crooke细胞腺瘤(CCA)是一种罕见的潜在进袭性垂体腺瘤。关于流行率和临床病程的数据很少。

回顾性分析2017年10月至2020年11月间连续手术的59例功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤( functioning corticotroph adenomas，FCA)，并回顾自1991年以来CCA发表的文献。

我院FCA中Crooke细胞腺瘤(CCA)的患病率为8.5%(5/59)。在其他4个手术病例系列中，Crooke细胞腺瘤(CCA)的患病率在0%-6.8%之间。我们的患者，4例女性1例男性，平均年龄46±11岁，表现为皮质醇增多症(3/5)，视力下降(1/5)和被意外偶然发现（incidentally）(1/5)。所有患者ACTH (151±54 pg/ml)和尿中游离皮质醇(830±796.5 μg/d)水平升高。3例为大腺瘤，2例侵袭海绵窦。所有患者在术后3个月达到生化缓解。一例巨大垂体腺瘤的病人接受了分割放射治疗残余肿瘤。在随访期间(范围:3.1-31.0个月)，没有患者有放射影像或生化复发的证据。文献回顾(3个系列研究)和21份报告确定了22例FCA和预后数据。其他治疗包括再次手术(50%)、放疗(59%)、双侧肾上腺切除术(23%)和替莫唑胺治疗(36%)。

我们报告在实施2017年WHO分类后，功能性ACTH腺瘤中有较高的Crooke细胞腺瘤(CCA)患病率。在我们的系列和文献中，大多数Crooke细胞腺瘤(CCA)是高ACTH水平的大腺瘤。在我们的系列研究中，术后结果很好，而文献中一些病例对标准治疗无效。需要更大规模的临床和分子研究来识别有风险的患者。

Crooke细胞腺瘤(CCAs)是一种罕见的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤亚型，其特征是大多数(>50%)的细胞表现出明显的细胞角蛋白在细胞质上呈环状沉积(exhibiting a striking cytoplasmic ring-like deposition of cytokeratin)，即Crooke玻璃样变。Crooke细胞腺瘤(CCAs)可以是功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(FCA)，即库欣病(CD)，或临床静默性ACTH腺瘤(SCA)。Crooke细胞腺瘤与表现有糖皮质激素过量的非肿瘤性垂体腺的Crooke玻璃样变代表不同的病理实体，这反映了非肿瘤性促肾上腺皮质激素细胞的功能抑制（reflect the functional supspanssion of the non-neoplastic corticotroph cells）。从病理生理学的角度来看，尚不清楚表现出Crooke细胞转化的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤如何能够自主发挥功能并引起皮质醇增多症（exhibiting Crooke cell transformation）。

第一例CCA患者是在1981年首次描述的，从那时起，这一实体逐渐得到更多的承认。2017年，WHO指南将CCAs确定为临床进袭性垂体腺瘤亚型。事实上，两个手术病例系列和几个病例报告表明术后复发的可能性较高，甚至偶尔有癌变。近年来，陆续发表了一例伽玛刀系列和其他病例。总的来说，关于这种罕见的垂体腺瘤及其临床意义的文献很少。

在2个手术系列中,CCA的患病率为4.9%和6.8%，而最近的一个中国手术系列，在61例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中，没有识别出1例CCA，而德国垂体登记从1996年到2005年的3489例患者中，确认只有1例(0.03%) CCA 可能是功能性的腺瘤。

CCAs的特点和术后结果来源于2003年发表的病例报告、病例系列和回顾性研究。随着WHO最新分类的实施，预计由病理学家报告的Crooke细胞腺瘤将变得更加标准化，可能产生不同的患病率。了解临床行为对优化这些罕见亚型垂体腺瘤患者的医疗非常重要。因此，我们的目标是在2017年WHO分类实施后，在我们三级转诊中心确定库欣病患者中CCA的患病率，并了解CCA的表现和临床病程。

病人

我们检索我们的垂体中心数据库，并进行了病例回顾，以确定所有在2017年10月至2020年11月期间由一位神经外科医生(NMO)手术的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者。我们回顾了病理报告以确定Crooke细胞（CCAs），并与2位神经病理科医生确认诊断。本研究由Emory大学机构审查委员会批准(IRB协议#00019648)。

病理

6例功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（FCA）患者肿瘤内Crooke玻璃样变，未见静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）组患者。经病理检查，5例FCA患者确诊为CCA。Crooke细胞腺瘤的定义是大多数(>50%)肿瘤细胞出现Crooked玻璃样变。Crooke玻璃样变包括在细胞质内环状、玻璃样、嗜酸性玻璃样物质沉积(Crooke’syaline changes consist of a ring-like, glassy, eosinophilic deposition of hyaline material within the cell cytoplasm)。通过免疫组化，其所含ACTH在背景细胞质中表达，而在玻璃样物质中不表达。在我们中心，病理报告还包括(来自MIB-1抗体的免疫组化)关于Ki67的增殖指数和有丝分裂指数的信息。Ki67增殖指数升高定义为>3%的细胞。

图A:免疫组化Cam5.2染色，40x，突出细胞角蛋白阳性肿瘤细胞，细胞浆中不同程度表达，Crooke玻璃样改变。

图B: H&E染色，40x，显示Crooke玻璃样变:肿瘤细胞胞浆内出现光滑的玻璃样环。

图C:免疫组化ACTH染色，40x，Crooke玻璃样变细胞内无染色(清晰环状)

图D:免疫组化TBX19染色，肿瘤细胞核阳性，40x，支持促肾上腺皮质激素细胞谱系。

生化和影像检查

在本中心，通过2项或2项以上对异常的筛查试验(24小时游离尿皮质醇- UFC、深夜唾液皮质醇- LNSC、小剂量地塞米松抑制试验- LDDST)对库欣病进行生物化学诊断。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）的定义是基于ACTH免疫组化阳性而无皮质醇增多症的临床表现。对有提示性表现或血清皮质醇和血浆ACTH升高的选定患者进行库欣筛查试验。

术前和术后进行MRI扫描(3个月，然后每年一次)。为了本研究的目的，我们与神经放射影像科医生进行了直接回顾。海绵窦侵袭的定义根据肿瘤延伸超过海绵窦段颈内动脉两部分的内切线。肿瘤复发定义为3个月时MRI上显示无肿瘤残留的患者；肿瘤进展定义为有已知术后肿瘤残留的生长。

术后3个月的生化缓解被定义为正常或低皮质醇血症。当皮质醇水平在术后不低时，至少有2项正常的术后库欣病筛查试验显示皮质醇正常。生化复发定义为伴有异常库欣病筛选查试验的皮质醇增多症的生化复发。根据临床病程，库欣病患者术后第一年每2-3个月进行一次生化检测，之后至少每年进行一次。

文献综述的方法

我们在PubMed数据库中检索术语Crooke细胞腺瘤（crooke cell adenoma）和Crooke细胞(crooke cell）。我们回顾了1991年至2021年7月期间在非儿科人群中的所有相关英文全文文献。我们在已确定文章的参考文献列表中查找关于这个主题发表的其他文献。

我们中心的CCAs患病率

62例FCA患者于2017年10月和2020年11月之间进行手术，其中5例为CCAs，患病率为8.1%。49例SCAs患者于2017年10月至2020年11月期间接受手术，未见肿瘤出现Crooke玻璃样变。

功能性CCAs的特点及与无功能性CCAs的比较

个体CCA患者的临床和生化表现见表1。

表1:我院FCA患者的术前特征。

性别分布显示女性占优势，CCA(80%)和非CCA(82%)的比例相似。手术平均年龄也具有可比性(46+11例CCAvs43+12例非CCA功能性，p=0.49)。大腺瘤占CCA组的60%(3/5)，非CCA组为38.5% (22/57);然而，这方面没有统计学意义(p=0.34)。40%(2/5)的CCAs患者影像上有海绵窦侵袭，21%(12/57)的非CCAs患者显像海绵窦侵袭，差异无统计学意义(p=0.33)。CCA-FCA组与非CCA-FCA组的平均直径较大，p值交界(2.06+1.34 cm vs 1.19+0.90 p=0.056)。

从生化角度来看，所有(5/5)CCA患者和68.4%(39/57)非CCA患者术前ACTH水平高于正常值(p=0.897)。CCA组ACTH (151+53 vs 101+61 pg/mL, p=0.08)和24小时尿游离皮质醇（UFC）水平 (830+796 vs 388+684 μg/天, p=0.178)较高，但与非CCA组无统计学差异。所有CCAs患者均无Ki67增殖指数升高，而28%(16/57)的非CCA患者Ki67增殖指数>3%。在所有CCA和非CCA患者中有丝分裂指数均较低。

5例CCA患者均在经蝶窦腺瘤切除术（TSA）术后生化缓解。在术后3个月，3/5的患者是皮质醇功能低下（hypocortisolemic）需要替代治疗，2/5的患者是正常皮质醇血症（normocortisolemic.）。放射影像学上，4/5的病人没有肿瘤残留的证据。

没有患者需要再次手术，但有一位患者术前有巨大的肿瘤和肿瘤残留，接受了放疗。

30岁美国印第安女性（Native American woman），既往有糖尿病（DM）和高血压病史，以糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis）为表现。患者出现人参纹、易瘀伤、突然闭经和腿部水肿（striae, easy bruising, sudden-onset amenorrhea, and leg edema）。体格检查明显为病态性肥胖（was notable for morbid obesity）(BMI 44.6 kg/m2)、圆脸、锁骨上和颈背丰满、腹部紫色纹、双侧近端肌力下降和双侧凹陷性水肿3+（round face, supraclavicular and dorsocervical fullness, purple abdominal striae,bilateral decreased proximal muscle strength and 3+ bilateral pitting edema.）。生化检查显示UFC（尿游离皮质醇）升高，LDDST（小剂量地塞米松抑制试验）异常，随机皮质醇和ACTH水平升高(表1)。促肾上腺皮质激素释放激素试验证实垂体来源。

MRI显示0.7 x 0.9 x 0.6 cm微腺瘤，无海绵窦侵袭(图1)。患者行经蝶窦腺瘤切除术(TSA)，病理证实为ACTH腺瘤，大多数肿瘤细胞出现Crooke 改变。术后第3天血清皮质醇谷值（Nadir）为0.8 μg/dL。术后需要氢化可的松替代治疗10个月。术后3个月，MRI显示无残留(图1)。术后患者的病程良好，体重减轻，停用抗糖尿病药物，血压恢复正常，月经恢复，皮质醇增多症皮肤变化缓解或改善。TSA治疗后39个月，患者仍处于生化缓解状态。

图1:A.左侧微腺瘤(箭头)(AP x TV x CC)0.7 x 0.9 x 0.6 cm ，无海绵窦或鞍上延伸。B.术后无肿瘤残留。

41岁黑人女性，有糖尿病（DM）、高血压（HTN）、骨质疏松、闭经史1年。患者在9个月内体重增加18公斤，并多次因低钾血症、肌无力、胸椎T12压缩性骨折和呼吸衰竭而住院。在住院期间，她被注意到有库欣病的典型身体特征，包括满月、痤疮、中心性肥胖和紫纹（moon facies,acne, central adiposity and violaceous striae）。随机血清皮质醇明显升高，开始服用酮康唑400mg TID（每日三次），连续服用4个月。内分泌评估后停用酮康唑，完成库欣检查(表1)。

初访我院时，体格检查明显有向心性脂肪分布、肥胖(BMI 30.9 kg/m2)、下巴多毛症、侧身和乳房有妊娠纹，以及下肢水肿（centripetal fat distribution, obesity (BMI 30.9 kg/m2), chin hirsutism and striae on flanks and breasts）。

脑部MRI显示一个4mm低强化结节，疑似腺瘤(图2)。患者在我们医院接受IPSS（岩下窦采血），提示中枢至外周的ACTH梯度。患者接受TSA术，病理证实为促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，大部分细胞表现呈Crooke玻璃样变(见图a)。肿瘤细胞中Ki-67增殖指数为1%，有丝分裂活性不明显。

图2:一个低强化的微腺瘤，沿鞍底中央4mm(箭头)。B.术后无肿瘤残留。

术后第4天，患者的皮质醇谷值为4.6 μg/dL，她在接受氢化可的松替代治疗后出院，术后2周。术后4个月月经恢复，体重减轻10公斤，不再需要抗糖尿病药物。术后9个月，患者通过LDDST（小剂量地塞米松抑制视野）检查，2次LNSC（夜间唾液皮质醇）检查正常。术后每年mri未发现肿瘤残留(图2)。患者在TSA后31个月仍处于临床生化缓解期。

50岁西班牙裔女性，既往有糖尿病、高血压（HTN）、血脂异常（dyslipidemia）病史，有1年的视力不良史。

其他症状包括体重减轻22.5公斤(在严格调整饮食的情况下)、头皮脱发、关节疼痛、肌肉无力3个月，以及闭经。UFC和LNSC（夜间唾液皮质醇）证实为库欣综合征(见表1)。初诊时，患者体重超重(BMI 27.8 kg/m2)，面部圆脸，腹部有浅色妊娠纹。

MRI显示一个1.5 x 1.8 x 2.2 cm的大腺瘤，伴鞍上延伸和右侧海绵窦延伸，Knosp 3A(见图3)。在医院的CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）兴奋试验中，ACTH水平显著升高。患者接受TSA检查，证实ACTH和TBX19阳性，腺瘤内有Crooke细胞改变。Ki-67增殖指数小于3%，有丝分裂象不明显。术后第3天血清皮质醇谷值达到2.0 μg/dL，并开始氢化可的松替代治疗。术后高血压改善，患者停用抗高血压药物。

图3:大腺瘤伴鞍上扩张和右侧海绵窦扩张(Knosp 3a级;箭头)1.5 x 1.8 x 2.2厘米(AP x TV x CC)。B.术后无肿瘤残留。

术后高血压改善，患者停用包括螺内酯在内的抗高血压药物。术后血糖控制改善。TSA后3个月，MRI显示无肿瘤残留(图3)。TSA后5个月的最后一次随访中，患者继续需要氢化可的松替代治疗。

50岁男性，既往有高血压（HTN）和结节病病史，3年前被诊断为性腺功能低下。患者报告数年来体重增加9公斤，就诊前3个月出现视力变化。神经眼科诊断为双颞偏盲和视神经病变。MRI提示鞍区/鞍上肿块4.0 cm，海绵窦侵袭，Knosp3b(图4)。

图4:A.大腺瘤伴鞍上延伸和左侧海绵窦侵袭(Knosp 3a级和3b级)。右侧Knosp 2级(箭头)3.7 x 4.0 x 3.6 cm (AP x TV x CC)。B.鞍区和海绵状窦肿瘤术后变化显著减少。

最初表现时，患者检查明显为全身性肥胖(BMI 38.1 kg/m2)、双颞偏盲和未变色的细妊娠纹。

实验室检查符合库欣病:LDDST异常，UFC升高(表1)。患者接受TSA，肿瘤行ACTH和TBX19染色(图B,C)，有Crooke玻璃样变。Ki-67增殖指数小于3%，有丝分裂活性低。患者住院期间血清皮质醇处于正常高水平(20.4-28.5)，但术后28天降至5.5 μg/dL，开始氢化可的松替代治疗。直到术后3个月复查。术后MRI显示残余组织延伸至双侧海绵窦，建议放疗。他接受了质子治疗。临床病程良好，术后体重逐渐减轻18公斤，抗高血压药物减少。在最后一次随访15.5个月后，患者仍处于生化缓解状态。

60岁白人女性，既往有糖尿病、高血压（HTN）、1度房室传导阻滞（1st degree AV block）、甲状腺功能减退、痛风、阻塞性睡眠呼吸暂停（gout,）、溃疡穿孔（perforated ulcer）和肺结节病史，18年前首次被诊断为垂体腺瘤。当时，她因心包炎（pericarditis）住院，并被诊断为糖尿病。直到到我们医院就诊前1年，她发生了一场机动车事故并接受了头部成像，才完成了进一步的检查。MRI示复杂垂体及鞍上病灶2.1x1.4x1.8 cm。3个月后再次MRI显示肿大的病变，尺寸为2.0 x 2.7 x 2.7 cm (Knosp 3a双侧)(图5)。

过去一年患者体重增加11.5kg，容易瘀伤，下肢水肿，血糖控制恶化。在检查中，她有病态性肥胖(BMI 44.4 kg/m2)，双颞偏盲，颈背丰满，面部多血症，瘀斑和严重的腿部凹陷性水肿（bitemporal hemianopia, dorsocervical fullness, facial plethora, bruising and severe leg pitting edema.）。

患者接受TSA，肿瘤ACTH、TBX19染色阳性，腺瘤内有Crooke细胞改变(见图D)。Ki-67增殖指数小于3%，有丝分裂活性低。

术后第7天血清皮质醇谷值为1.8 μg/dL，开始氢化可的松替代。术后MRI未见残余肿瘤。在术后25.2个月的最后一次随访中，她继续需要氢化可的松替代(见图5)。

图5:A.大腺瘤伴鞍上扩张和海绵窦扩张(Knosp 3a双侧;箭头)。2.0 x 2.7 x 2.7 cm (AP x TV x CC)。内源性T1高强度区域与血液产物一致。B.术后无肿瘤残留。

自1975年以来，共发表了94例Crooke细胞腺瘤。其中，在过去30年中有72例和自实施WHO 2017年新指南以来的12例(该指南将CCA确定为临床进袭性亚型)。发表的文章包括3个回顾性病例系列和21个病例报告。迄今为止，只有一项系统综述总结了基于1975年至2014年发表的案例的信息。该综述包括了儿童和成人患者，共确定了80例，并得出结论，CCAs更有可能是进袭性大腺瘤，更有可能复发。George等人在2003年发表了最大的病例系列，包括梅奥诊所(the Mayo Clinic，Rochester, MN))和圣迈克尔医院(St. Michael’s hospital ，Toronto，ON) 15年多内手术治疗的CCAs 。通过回顾性分析，确定36例CCA患者:22例FCA, 12例SCA, 2例未分类。患病率的计算是基于梅奥诊所1985-2000年的外科数据库，其中CCAs代表了229例促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中的10例。在这些患者中，作者报告了9/185(4.9%)的FCA患者和1/29(3.4%)的SCA患者存在CCAs。作者报告了这两类患者的表现和结果。放射影像学上，在现有资料的患者中，81% (26/32)CCAs有大腺瘤，72%(21/29)有手术或放射影像学侵袭。31例患者获得随访信息，其中6例随访时间小于1年，25例随访期较长(平均3.6年，范围:1.2-18.8年)。随访1年以上的患者中，60%(15/25)发生肿瘤复发，3例死亡(2例死于垂体癌，1例死于复发的不能手术的肿瘤)。Takeshita等人于2009年在日本东京发表的另一组(2004年1月至2009年2月)手术系列报告中收集了超过5年的患者。手术的103例FCA中7例为CCAs(6.7%)。放射影像学上，5例(71%)肿瘤为大腺瘤，均侵袭海绵窦。4例(57%)患者再次接受了手术。2例(28%)患者术后生化未达到缓解，其中1例(14%)发生了对手术、垂体放疗和肝动脉栓塞有抵抗性的垂体癌。该患者对Temozolomide (TMZ)有反应，诊断为库欣病后10年仍存活。作者对所有CCAs和17个随机选择的功能性非CCAs进行了O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)免疫组化检测。MGMT在6/24例肿瘤中表达较低，其中5例为CCAs。2020年，Snyder等人发表了一项关于TSA后接受伽玛刀治疗的患者的研究。29岁以上组，4例功能性CCA，其中2例放疗后需接受双侧肾上腺切除术(BLA)， 3例内分泌缓解；然而，其中一人在放疗后出现生化复发。末次随访无肿瘤生长。表2报告了4例患者的个别疗程。中位随访期为107个月(范围44-122)。由于该研究没有指定在研究间隔期间接受放疗的FCA患者总数，因此无法计算患病率。

表2:对(1991年至2021年)已发表的报告成年功能性

Crooke细胞腺瘤病例个体术后结果的文献综述。

其余文献包括病例报告和小的病例系列。腺瘤中FCA和SCA伴Crooke细胞改变的病例报告分别见表2和表3。

表3:对(1991年至2021年)已发表报告的成年静默性Crooke细胞腺瘤病例个体术后结果的文献综述。

总的来说，在文献中报道的72例CCA病例中，包括病例系列和个案报告，63.8%为FCA, 33.3%为SCA, 2.8%未分类。我们获得了24例功能性CAA患者和12例无症状CAA患者的个案资料。平均年龄为50±10.4岁，无症状者56±9.6岁。女性占69.6%(16/23)，占41.7%(5/12)。文献中24例功能性CCA中，14例出现ACTH水平，除1例患者外，其余均高于正常水平，平均为271±184 pg/mL。关于肿瘤最大直径，1例报告(包括2例患者)没有明确指出，最大的病例系列报告汇集了FCA和SCA数据。在24例有影像学资料的功能性垂体癌中，大腺瘤占83%(20/24)。10例无症状CCAs均为大腺瘤，其中2例没有相关数据。

在临床过程中，50%(12/24)功能正常的CCA患者需要不止一次手术。进一步的术后数据可用于22例功能性CCA患者:59.1%(13/22)接受放射治疗，22.7%(5/22)接受BLA治疗，36.3%(8/22)接受替莫唑胺治疗。值得注意的是，9.1%(2/22)有转移性疾病，4.5%(1/22)死亡。在20例有生化信息的CCA患者中，60%(12/20)有生化缓解，35%(7/20)无生化缓解，5%(1/20)出现Nelson综合征。

并不总是报告随访时间的，而且随访的定义在不同的出版文章中(从TSA、RT或替莫唑胺治疗开始)也有所不同。

据我们所知，这是自WHO2017年指南发布以来首次连续进行的CCAs手术系列。本研究CCAs患病率为8.1%，略高于既往的报道(0-6.8%)。这可能与2017年WHO分类在临床实践中的实施有关，即病理报告中常规提到的CCA亚型。在我们的研究中，在研究间隔期间没有发现静默性CCA。在已发表的文献中，静默性CCAs也较少，过去30年只有12例(George等病例系列除外)。虽然需要更大的多中心研究来阐明它的流行病学，CCA仍然是一种罕见的垂体腺瘤类型。

从病理生理学的角度来看，功能性CCAs代表了一个令人着迷但知之甚少的实体。通过类比非肿瘤性垂体Crooke玻璃样变，可以预期所有的CCAs都是静默性的。关于可能的进袭性机制的文献很少。一项研究发现microRNA 106b~25群集表达增加，该群集在包括神经母细胞瘤在内的许多癌症中过度表达。为了了解它们的表现和行为，我们对研究期间在我们医院接受手术的功能性CCAs和非CCAs进行了比较。由于CCAs与功能性非CCAs(57)相比数量较少，我们只能识别统计趋势，没有显著差异。

在我们的研究中，功能性CCAs患者与非CCA- FCA患者具有相同的性别分布和相似的平均年龄。这与文献中功能性CCAs患者多为中年女性一致。放射影像学上，在我们的研究中，60%的CCAs为大腺瘤(相比之下，在非CCA功能性组中为38.5%)，CCAs的平均直径较大(后者的p值显著性临界)。值得注意的是，FCA文献的汇总数据表明大腺瘤的比例较大(83%)。之前的一篇综述发现在CCAs中大腺瘤和海绵状窦侵袭占优势。这可能反映了发表偏倚，因为大多数文献都是由更具进袭性病程的病例报告组成的。

从生物化学角度看，我们系列的所有CCA患者在就诊时均高于正常ACTH水平，且平均ACTH水平高于非CCA组，差异有统计学意义。类似的，在文献中，ACTH水平均高于正常，除了1例可用的信息，这突出了CCAs的一个特点。从机制的观点来看，我们可以推测，表现出Crooke玻璃样变的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤需要产生较高的促肾上腺皮质激素的来克服高水平皮质醇的负反馈。糖皮质激素受体可能在这一机制中发挥作用。

在我们的手术系列中，术后结果一致良好。所有5例患者均达到生化缓解，随访期间无皮质醇增多症复发。只有1例(20%)患者在术后肿瘤残留的情况下使用了放疗，随访期间没有患者出现肿瘤进展。我们的患者中没有人需要双侧肾上腺切除术（BLA）或替莫唑胺或有癌变。另一方面，文献中59%(13/22)的患者术后接受了RT（放疗）治疗，22.7%(5/22)接受双侧肾上腺切除术（BLA）治疗，36.3%(8/22)接受替莫唑胺治疗，9.1%(2/22)发生转移。在皮质醇增多症方面，60%在末次随访时达到生化缓解。随访时间的长短对于捕捉长期复发很重要。在我们的病例系列中，4/5的患者随访时间超过1年，中位随访时间为2.1年。这比George等人的最大的CCA系列随访期短(3.6年)；然而，本研究同时包括FCA和SCA患者。Takeshita等7例患者的病例系列只指定了1/7例的随访。Snyder对4例伽玛刀治疗功能性CCAs的病例研究显示，随访期间无肿瘤生长(放疗后中位9年)。关于文献中的个例报道，这些都是发表偏倚的主题，即更有可能报道更具进袭性的肿瘤。在大多数患者中，应用放疗（RT）对术后肿瘤残留进行有效控制。在垂体腺瘤中，由进展的神经系统并发症引起的癌变和死亡是极其罕见的，而在粗身上腺皮质激素细胞和泌乳素细胞肿瘤中报道最多。令人关切的是，一些CCA患者有这种结果；然而，还没有对非CCA促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进行比较，需要多中心的方法。Takeshita等人的报告显示，肿瘤MGMT的低表达支持在对手术和放疗无效的CCAs患者中应用替莫唑胺。MGMT基因启动子超甲基化与胶质母细胞瘤对替莫唑胺的反应有关，这是由于在使用烷基化剂治疗过程中MGMT蛋白丢失，随后DNA修复减少。总的来说，有大量的证据表明这些是更具进袭性的肿瘤，然而大多数研究都是病例报告和很小的病例系列，除了George等人的病例系列，尽管已是17年前的。因此，由于目前对这些肿瘤的进袭性和病程的证据有限，还需要进行更多的研究。

本研究的局限性在于CCAs患者数量少，且缺乏与非CCA功能腺瘤进行比较的统计能力。鉴于这种情况的罕见性(占不到10%的库欣病患者)，需要多中心研究来克服这一局限性。这项研究的优势在于包括连续手术的患者，对术前和术后特征的全面描述，以及对以前发表的病例的全面回顾。

Crooke细胞腺瘤约占功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的8%。患者常表现为高促肾上腺皮质激素水平和大腺瘤。虽然我们的病例有良好的术后过程，但文献中有几例病例对标准的医学治疗如放疗和再手术呈现难治性(refrectory)，以及非常罕见的癌变病例。需要更大规模的临床和分子研究，以及更长期的随访来确定患者是否存在风险。我们建议对术后CAA患者进行密切的临床、生化和放射影像学监测。