COVID-19 感染患者最常见的临床表现包括发热、乏力、咳嗽以及咳痰，其他常见的症状包括肌肉酸痛、食欲减退、胸闷、呼吸困难，轻微症状有恶心呕吐、腹泻、头痛、咽痛等，也有较小比例的患者无症状。病情严重患者可能出现进行性呼吸衰竭，最终导致死亡。

大多数COVID-19 患者白细胞计数正常或减少，淋巴细胞减少，C 反应蛋白升高，红细胞沉降率升高，部分患者出现凝血酶原时间延长，D-二聚体升高，乳酸脱氢酶升高，其他变化包括白细胞增多、降钙素原升高、天冬氨酸转氨酶水平升高［3^-4］。大部分患者病变累及双侧肺，肺部CT特征性改变显示肺部出现双侧斑片状阴影或磨玻璃状混浊，主要位于胸膜下^［5］。

SARS-CoV-2 可引起肺部炎性反应，甚至引发全身炎性反应，导致患者多器官功能障碍。文献报道，14％的患者症状较严重［表现为：呼吸困难，呼吸频率≥30 次／min，血氧饱和度≤93％ ，动脉氧分压／吸入氧比例＜300，和（或）24～48ｈ 内肺浸润＞50％），5％的患者出现一些危重并发症如急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、脓毒症、急性心脏损伤和心力衰竭等^［6］。

Chen等^［7］针对１ ５９０ 例COVID-19 住院患者进行了回顾性队列研究发现，年龄≥75 岁（HR＝7.86，95% CI:2.44～25.35）、年龄65～74岁（HR=3.43，95% CI:1.24～9.50）、出现呼吸困难症状（HR＝3.96，95% CI:1.42～11.00）、既往罹患冠心病（HR＝4.28，95% CI:1.14～16.13）、脑血管病（HR=3.10，95% CI:1.07～8.94）以及住院期间降钙素原＞0.5μg／Ｌ（HR=8.72，95% CI:3.42～22.28）、天冬氨酸转氨酶＞40Ｕ／Ｌ（HR=2.20，95% CI:1.10～6.73）是与死亡结局相关的独立危险因素。此外，另一项针对663例COVID-19 患者的回顾性队列研究报道显示，男性（OR＝0.486，95% CI:0.311～0.758；P＝0.001）、咳痰（HR=1.796，95% CI:1.060～3.036；P＝0.029）、肌肉酸痛（HR=0.309，95% CI:0.153～0.626；P＝0.001）、白蛋白降低（HR=1.029，95% CI:1.199～3.104；P＝0.007）与COVID-19 患者病情无改善有关^［8］。对这些高危患者需要早期识别、加强监测和积极治疗。

Mao等［1］的研究数据显示，214例COVID-19 患者中，78例患者出现了神经系统症状，包括急性脑血管疾病、意识障碍、骨骼肌损伤等；在重症患者中，出现神经系统症状的可能性更大。另外，研究显示，84％的COVID-19 患者出现了神经系统症状，如脑血管病、躁动、执行困难综合征以及皮质脊髓束损伤；其中13例患者头部MR检查结果显示：8例软脑膜强化，11例灌注成像异常，2例无症状患者出现急性缺血性卒中，1例亚急性缺血性卒中；7例患者行脑脊液标本逆转录聚合酶链反应检测，结果均为SARS-CoV-2 阴性^［9］。虽然尚缺乏数据来确定这些神经系统表现由SARS-CoV-2感染引起，但是可以表明COVID-19患者的神经系统症状表现并不少见。

神经系统症状主要表现为3个方面：中枢神经系统症状、周围神经系统症状和肌肉症状，其中中枢神经系统症状是COVID-19患者神经系统损伤的主要表现形式。

2.1 中枢神经系统损伤

既往研究表明，冠状病毒引起的疾病如严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome,SARS）、中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome, MERS）均可导致患者出现中枢神经系统症状，如卒中、脑炎、癫痫等^［2］。嗜神经性呼吸道病毒进入中枢神经系统有两条主要途径，即血源性途径和神经细胞逆行途径^［10］。Paniz-Mondolfi等^［11］的研究首次证实了SARS-CoV-2 在人脑组织中的存在。目前已有许多关于COVID-19 患者出现中枢神经系统损伤症状的研究报道。

2.1.1脑血管病：脑血管病在COVID-19 患者中并不少见。有研究数据显示，重症患者中，急性脑血管病的发病率约为5.7％（样本量为88例，其中4例脑缺血，1例脑出血）^［1］。有研究显示，在COVID-19 流行期间，2周内（2020年3月23日至4月7日）5例年轻COVID-19 患者发生大血管闭塞性卒中（在疫情爆发前的12个月中，每2周平均发病0.73例），推测年轻COVID-19 患者（＜50岁）可能更易出现大血管闭塞性卒中^［12］。实验室数据表明，COVID-19 患者的C反应蛋白水平、D-二聚体水平和纤维蛋白降解产物均升高^［13-14］。另一项临床研究表明，COVID-19感染的重症监护病房患者血栓并发症发生率高达31％，且年龄［调整危险比（adjusted hazard ratio,aHR）为1.050／年，95% CI:1.004～1.010］和凝血障碍（与正常范围比较，凝血酶原时间延长＞3ｓ 或活化部分凝血活酶时间延长＞5ｓ；ａHR=4.1，95% CI:1.9～9.1）是发生血栓并发症的独立预测因素^［15］。以上均提示，COVID-19 患者体内存在炎性反应、高凝状态，这可能是COVID-19 患者发生脑血管病的主要原因之一。

在一项纳入844例COVID-19 住院患者的研究中，8例（0.9％ ）发生颅内出血，包括3例蛛网膜下腔出血，5例脑实质出血，其中７ 例患者接受抗凝治疗，4例患者同时接受抗凝和抗血小板聚集治疗^［16］。SARS-CoV-2 直接感染内皮细胞，引起弥漫性内皮损伤^［17］，可能是患者发生脑出血的原因之一。此外，高血压、使用抗凝与抗血小板聚集治疗也可能是引起脑出血的原因。

SARS-CoV-2 增加了COVID-19 患者发生脑血管病的风险，同时脑血管疾病发生也与COVID-19 患者症状加重有关^［18］。因此，早期根据临床症状和实验室检查作出诊断（尤其是严重感染者），在抗病毒治疗的同时及早进行抗炎或改善凝血功能治疗，可能是降低风险的最有效方法。阿司匹林和低分子量肝素对于改善COVID-19 患者高凝状态有一定作用^［19］。考虑到患者常合并糖尿病、高血压病和心血管疾病（这些疾病均存在慢性炎性反应），噻唑烷二酮类抗糖尿病药物吡格列酮可能是一种能同时改善糖尿病、高血压病、心血管疾病等慢性炎性反应的药物，该药常用于治疗胰岛素抵抗和伴随的炎性反应，可以显著降低Ｃ 反应蛋白、Ｄ-二聚体的水平^［20］。

2.1.2脑炎：Morigiuchi等^［21］在病例报道中描述了1例因惊厥伴昏迷而被送诊的患者。该患者在鼻咽拭子中未检测到SARS-CoV-2 RNA，但在脑脊液中检测到SARS-CoV-2 RNA，提示存在SARS-CoV-2 脑炎或脑膜炎的可能。MR 扩散加权成像显示患者右侧脑室壁旁呈高信号，液体衰减反转恢复成像显示右侧内侧颞叶和海马出现高信号改变，增强扫描无明显脑膜强化。在另1项以脑炎为表现的COVID-19病例报道中，患者脑脊液样本中始终未检测到抗SARS-CoV-2 IgM和IgG抗体，经过神经病学医师的仔细评估，最终得出SARS-CoV-2 感染相关脑炎的诊断结论^［22］。因此，SARS-CoV-2 核酸检测、脑脊液检查以及影像学检查对于SARS-CoV-2 相关脑炎患者的诊断十分重要。SARS-CoV-2 诱导的免疫反应导致的炎性损伤和水肿，可能是发生脑炎的原因。

2.1.3癫痫：关于COVID-19 患者出现癫痫的报道较少。在一项纳入304 例COVID-19 患者的研究报道中，仅有２ 例患者出现了癫痫，并且被归因于急性应激反应和低钙血症，目前尚无证据表明，COVID-19患者急性症状性癫痫发作风险更高^［23］。COVID-19患者出现癫痫发作可能与脑血管病、中枢神经系统感染有关。此外，缺氧、电解质紊乱（如低钙血症）也有增加患者癫痫发作风险的可能性。虽然以上报道中的患者癫痫发作与SARS-CoV-2 可能无直接关系，但是医务人员在治疗过程中仍应该注意预防，并及时处理可导致癫痫出现的高危因素。

2.1.4嗅觉障碍：一项来自美国的研究从1 480例流行性感冒样症状患者中纳入59 例COVID-19患者及203例非COVID-19 流行性感冒患者，COVID-19患者的嗅觉丧失发生率为68％ （40／59），明显高于非COVID-19 流行性感冒患者嗅觉丧失发生率（16％，P＜0.01），22％的COVID-19 患者在疾病初期就出现了嗅觉障碍^［24］。一项纳入1 420例COVID-19 患者的临床和流行病学特征研究表明，嗅觉丧失、鼻塞、流涕是COVID-19患者的常见症状，其中女性受嗅觉功能障碍的影响大于男性，嗅觉丧失是轻症患者的主要表现，且部分患者在疾病治愈后仍有持续的嗅觉丧失^［25］。

一项病例报道对COVID-19 患者进行三维和二维ＭＲ 成像液体衰减反转恢复序列，发现其右侧直回有明显的皮质高信号，嗅球有轻微的高信号^［26］，推测SARS-CoV-2可能通过嗅觉途径侵入大脑。

研究表明，SARS-CoV-2 受体ACE 2在嗅觉支持细胞、干细胞和血管周围细胞中表达，而不是在神经细胞中表达，因此，嗅觉支持细胞及干细胞可能对SARS-CoV-2 的侵入高度敏感，而成熟的嗅觉神经细胞对病毒侵入的敏感性偏低^［27］。COVID-19 患者的嗅觉丧失可能是由于嗅觉上皮和嗅球的支持细胞及血管周细胞被感染，从而改变了嗅神经细胞的功能，而干细胞（表达较低水平的ACE2 受体）的参与可能是长期嗅觉功能障碍的基础。

由于有轻微症状的SARS-CoV-2 感染患者常出现嗅觉改变，而且通常是出现的第１ 个明显的症状^［28］，故嗅觉测试可能有助于识别需要早期治疗或检疫的COVID-19 患者。

2.2 外周神经系统损伤

外周神经系统表现主要为味觉障碍以及格林巴利综合征（Guillian-Barre syndrome,GBS）。

2.2.1 味觉障碍：COVID-19 阳性患者的味觉丧失发生率为71％（42／59），显著高于非COVID-19 流感患者嗅觉丧失的发生率（17％，P＜0.01）^［24］，与嗅觉功能障碍类似，女性受味觉功能障碍的影响也明显大于男性^［25］。SARS-CoV-2 的功能性受体ACE2 在口腔黏膜上皮细胞中广泛表达［29］，这可能是COVID-19患者发生味觉障碍的原因之一。

2.2.2 GBS：GBS多表现为四肢远端对称性无力，进展较快并向近端发展。目前已有关于COVID-19患者出现GBS的病例报道［30］。另外还有，一例COVID-19 患者出现Miller Fisher综合征（GBS的变异类型）的报道^［31］。然而，COVID-19 患者出现GBS的机制尚未见报道。GBS是一种自身免疫性疾病，SARS-CoV-2病毒可能通过异常的免疫反应使患者出现相应症状。当然，也不排除病毒直接侵袭神经细胞引起这些症状的可能性。

2.3 肌肉症状

有研究报道了部分患者有常见的肌肉症状，并推测该症状是由于骨骼肌损伤引起，肌酸激酶水平升高证实了这一点^［1］。骨骼肌表达ACE2，SARS-CoV-2 可能通过与其结合而损害骨骼肌。血清中促炎性反应细胞因子的显著升高也可能导致骨骼肌损伤。

SARS-CoV-2 损伤神经系统可能的机制包括：直接感染损伤、免疫损伤以及病毒与ACE2 的相互作用等。

3.1直接感染损伤

Baig等^［32］认为，SARS-CoV-2 进入大脑可能是通过循环途径和（或）筛骨筛板向颅内扩散。SARS-CoV-2 可能通过感染后产生的各种细胞因子增加血-脑屏障的通透性，或者感染鼻上皮细胞后通过嗅球、嗅神经，最终到达大脑，而大脑内神经细胞表达ACE2，病毒可以直接与其结合引起神经细胞损伤。

3.2 免疫损伤

病毒感染后，患者体内会出现大量炎性因子如白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-10、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等［3］，且重症患者的血清中，这些细胞因子水平更高^［33］，IL-6在COVID-19严重程度中起着关键作用^［34］。研究表明，SARS-CoV-2 感染后，CD4＋T淋巴细胞被迅速激活，成为致病性Th1辅助细胞，并产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等，Th1辅助细胞与高表达IL-6的CD14＋、CD16＋单核细胞共同作用，加速了过度免疫反应，加重炎性反应，使疾病恶化^［35］。炎性因子可以引起凝血系统激活及生理性抗凝途径下调，导致微血管血栓形成，增加脑血管病发生的风险。另有研究表明，Ｔ 细胞总数、CD4＋T 细胞和CD８＋T细胞与TNF-α、IL-6和IL-10 水平呈负相关，提示这些细胞因子导致COVID-19 患者Ｔ 细胞的减少^［36］。Ｔ 细胞在清除病毒方面起着至关重要的作用，故Ｔ细胞减少会引起疾病恶化。

因此，控制炎性反应和抗病毒治疗同样重要，降低炎性免疫反应可能是治疗严重COVID-19 的潜在治疗靶点。部分研究者针对该靶点提出了一些有前景的药物。Zhou等^［37］认为，托珠单抗及CVL218 可能是治疗炎性反应的有效药物。托珠单抗可以特异性地与可溶型IL-６ 受体和膜结合型IL-６ 受体结合以抑制相关的信号转导。CVL218 是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶１ 抑制剂，可以减少IL-6的产生。此外，Alijotas-Reig等^［38］认为阿那白滞素（抗IL-1药物）、环孢素-亲环素Ａ复合物（IL-2和TNF-α抑制剂）、鲁索替尼（Janus激酶途径抑制剂）及免疫球蛋白等也可能是有效的药物。这些有希望的候选药物治疗COVID-19 的有效性和安全性需要在进一步的临床前和临床试验中得到证实。

3.3 病毒与ACE2相互作用

血管紧张素转化酶、血管紧张素原、血管紧张素（angiotensin,Ang）Ⅱ和血管紧张素Ⅱ1型（angio-tensin type 1,AT1）受体等是肾素-Ang系统主要组成部分。该系统的主要功能是调节和维持人体血压、水、电解质的平衡，维持人体内环境的相对稳定。SARS-CoV-2 的功能受体ACE2 在大脑中的内皮细胞和动脉平滑肌细胞中均有表达。SARS-CoV-2与ACE2 结合进入细胞后，ACE2 受体的表达明显下降，导致ACE→AngⅡ→AT1轴上调，以及ACE2→Ang1-7→mas受体轴下调^［39］。ACE2→Ang1-7→mas受体轴介导了包括血管扩张和抗炎、抗氧化和抗凋亡在内的许多作用，而ACE→AngⅡ→AT1轴恰恰相反。因此，SARS-CoV-2 与ACE2 受体结合后，可引起血压异常升高，且有助于促进炎性反应和血栓形成过程的进展，增加脑血管病发生的风险。阿司匹林和低分子量肝素对于改善COVID-19患者高凝状态有一定作用^［19］。在治疗高血压时，医师应倾向于选择钙离子通道阻滞剂、利尿剂等降压药，避免选择Ang抑制剂及AngⅡ受体阻滞剂，因为这两种药物能增加ACE2 受体的表达，可能不利于患者的血压控制^［40］。然而，也有研究者认为，作为针对SARS-CoV-2 功能受体的药物，如可溶性重组ACE2、Ang1-7和AngⅡAT1阻滞剂等，可能降低脑血管病风险^［39］，因此这些药物仍需要进一步临床试验来证明其安全性及疗效。

3.4 其他

缺氧也可能引起神经系统损伤，部分COVID-19患者会出现呼吸困难甚至急性呼吸窘迫综合征，动脉氧分压下降、酸性物质积累引起血管扩张、细胞肿胀等，最终导致神经系统损伤。

此外， Troyer等^［41］还认为，肠道细菌易位也可能是神经系统症状出现的原因之一。因为ACE2 由肠道上皮细胞表达，所以SARS-CoV-2 感染可能加速肠道微生物组成的变化并通过肠道-脑轴参与神经系统症状的发生。

COVID-19 患者中，神经系统症状并不少见，包括中枢神经系统症状、周围神经系统症状和肌肉症状。部分患者仅出现了神经系统症状而无常见的典型症状。因此，在COVID-19 流行期间，面对这些仅有神经系统症状的患者，临床医师应该对其进行COVID-19 的鉴别诊断，避免漏诊，同时做好个人防护。对于确诊为COVID-19 的患者，也不能疏忽对他们的神经系统检查。实验室检查、影像学检查以及体格检查对诊断COVID-19 及其神经系统并发症均有重要意义。SARS-CoV-2 与ACE2 的结合以及病毒感染后细胞因子风暴可能是神经系统症状出现的主要原因，控制炎性反应、根据病情进行抗凝治疗可能对改善神经系统相关症状有一定作用，但仍然有待进一步研究。