文章来源：中国脑血管病杂志, 2021, 18(5):334-338，343.
作者：孔繁毅 史怀璋
通信作者:史怀璋,Email:huaizhangshi@163.com
摘要: 颅内动脉瘤破裂是蛛网膜下腔出血最常见的原因｡蛛网膜下腔出血常伴有血管痉挛,具有较高的病死率和致残率｡研究表明,动脉瘤破裂风险与动脉瘤的形态学和血流动力学存在显著相关性｡筛选特定的形态学与血流动力学参数可以作为评估动脉瘤破裂风险的指标,进而指导临床未破裂动脉瘤的治疗｡该文就颅内动脉瘤破裂风险的形态学与血流动力学预测因素的研究进展进行了综述｡
自发性蛛网膜下腔出血(SAH)指脑底部或脑表面血管破裂后,血液流入蛛网膜下腔引起相应临床症状的一种卒中｡动脉瘤破裂是非外伤性SAH的最常见原因,是一种患病率､病死率和致残率都很高的破坏性事件[1]｡随着医学影像学的不断进步,未破裂的颅内动脉瘤检出率日益增高｡然而,对于未破裂颅内动脉瘤的治疗原则尚未统一,且目前的干预方法均存在一定风险｡因此,未破裂颅内动脉瘤的破裂风险预测是选择其治疗时机的关键｡血流动力学以及形态学是影响动脉瘤破裂的重要因素,二者与动脉瘤的形成､生长与破裂有着密切联系,并且血流动力学与形态学之间可以互相影响｡作者就颅内动脉瘤破裂风险的形态学与血流动力学预测因素的研究进展进行综述如下｡
1 二维形态学参数
1.1 大小
遵循Raghavan等[2]的方法,将动脉瘤大小定义为动脉瘤瘤顶与瘤颈平面的最大垂直距离｡颅内动脉瘤大小是临床上常用的评价动脉瘤破裂风险的指标｡前瞻性设计的国际未破裂颅内动脉瘤研究(international study of unruptured intracranialaneurysms,ISUIA)试验数据表明,大小< 7 mm 的动脉瘤破裂风险较低(年破裂率约0.1% )[3],但此后发表的多项系列研究表明,大多数患者破裂的颅内动脉瘤大小< 7 mm[4-6]｡Jagadeesan 等[5]研究纳入了419 个破裂的囊性颅内动脉瘤,平均大小为(5.7 ± 3.8)mm,77.6% (325 / 419)动脉瘤大小≤7 mm,30 .5 % (128 / 419 )为极小动脉瘤(大小≤3 mm),47.0% (197 / 419)为小动脉瘤(> 3 ~ 7 mm)｡ Zheng等[4]对来自多中心的破裂性动脉瘤研究(amulticenter ruptured aneurysm study,AMRAS)的形态学分析中,连续纳入的415 例患者的破裂性颅内动脉瘤大小为1 .1 ~ 28 .5 mm,平均(5 .3 ±3.1 )mm,其中224个(54.0% )动脉瘤大小< 5 mm, 335个(80.7% )动脉瘤大小< 7 mm｡由此可见,动脉瘤破裂的大小阈值可能远< 7 mm｡Dolati等[7]在一项关于动脉瘤SAH的横断面研究中发现,小动脉瘤(< 5 mm)是动脉瘤SAH的常见原因｡Duan等[8]纳入了310 例破裂颅内动脉瘤患者,其中约 41 .3 % (128 / 310 )是颅内小动脉瘤,这也表明了颅内小动脉瘤破裂在中国人口结构中的流行情况｡与此同时,多项研究表明,动脉瘤大小的阈值会随着动脉瘤位置的不同而改变[4-6,9-11]｡Abboud等[6]发现,破裂的大脑前动脉瘤大小明显小于位于其他部位(颈内动脉､大脑中动脉､大脑后动脉)的破裂动脉瘤(P = 0.033 ),这一发现与Morita 等[9]和 Joo等[11]的研究结果相一致｡Zheng 等[4]发现,位于远端血管(如远端大脑前动脉和小脑后下动脉)的动脉瘤,其平均大小较其他部位小,分别为(4.1 ±2.0)mm和(3.9 ± 1.6)mm｡Korja等[10]研究报道了 1 993例破裂颅内动脉瘤中位大小为7 mm(范围1 ~43 mm),眼动脉破裂动脉瘤中位大小最大(11 mm),小脑后下动脉和胼周动脉破裂动脉瘤中位大小最小(6 mm)｡综上所述,将大小7 mm定义为预测动脉瘤破裂的阈值已经无法满足如今医疗工作的要求｡将动脉瘤的大小与其所在解剖位置等其他因素相结合,进行多因素的综合研究后得出标准化统一定论,将对临床诊断和治疗方案的选择具有重要指导意义｡
1.2 形状
将动脉瘤形状作为破裂的预测风险因素具有较好的临床应用潜力｡Kleinloog 等[12]进行的一项 Meta分析共纳入了102项研究,报道了144 个危险因素(12 个遗传学危险因素､18 个分子学危险因素､59 个形态学危险因素和55 个血流动力学危险因素),发现形状不规则是一个具有临床应用潜力的动脉瘤破裂预测危险因素｡Meng 等[13]认为,子囊的形成是动脉瘤壁上最薄弱的区域,其对瘤内压力增加的被动反应可导致瘤体内拉伸应力的暂时降低｡因此,多叶动脉瘤被认为是处于较晚期的发展阶段,有更大的破裂风险｡Ryu等[14]回顾性分析了 195例患者的214个动脉瘤,其中破裂动脉瘤105个,未破裂动脉瘤109个;不规则形态动脉瘤共99个,占所有动脉瘤的46% ,其中未破裂34 个(34.3% ),破裂65 个(65.7% );115 个单叶动脉瘤中,75 个(65.2% )为未破裂动脉瘤,40 个(34.8% )为破裂动脉瘤;统计学分析结果显示,不规则动脉瘤破裂例数明显多于单叶动脉瘤(χ2= 20.29,P < 0.01 )｡ Abboud等[6]研究发现,破裂动脉瘤的形态学表现以多叶动脉瘤[44.9% (92 / 205)]最多见,其次为边缘不规则的单囊动脉瘤[25.9% (53 / 205)]､子囊动脉瘤[18.0% (37 / 205)]和单囊光滑动脉瘤[11.2%(23 / 205)]｡然而Kang等[15]进一步利用自身对照模型(比较同一患者颅内不同部位的两个动脉瘤之间的差异)排除所有人口统计学因素中的潜在干扰后发现,子囊的存在与颅内动脉瘤破裂显著相关(OR = 13.80,95% CI:1.65 ~ 115.87)｡上述研究表明,动脉瘤形状与动脉瘤破裂风险存在一定的关系｡不规则形状的动脉瘤破裂风险远高于形状规则的动脉瘤,其中多叶动脉瘤发生破裂的概率最高｡
1.3 纵横比
纵横比最早是由Ujiie 等[16]提出,并将其定义为动脉瘤深度与动脉瘤颈宽之比｡对201例患者的血管造影进行回顾性研究发现,80%的破裂动脉瘤纵横比> 1.6,而90%的未破裂动脉瘤的纵横比<1.6｡Raghavan等[2]发现,纵横比越大,动脉瘤破裂的风险越大,纵横比的最佳阈值是1.77｡关于纵横比的研究较多,然而对纵横比最佳阈值的研究结果却大不相同｡Dhar等[17]对连续纳入的45例患者的临床数据进行分析,其中25 例为未破裂动脉瘤, 20 例为破裂动脉瘤,结果表明,纵横比最佳阈值为 1.18｡其分析造成差异的原因可能是Ujiie等[16]使用的是二维血管造影数据,而Dhar 等[17]使用的是重组后的三维数据｡在Ryu等[14]的研究中,破裂组和未破裂组动脉瘤的纵横比值分别为(1.61 ±0.72)和(1.11 ±0.45),纵横比的截断值为1 .24 ,其敏感度为66 .7 % ,特异度为71 .6 % ｡Wang 等[18]的研究纳入了68例拥有镜像后交通动脉动脉瘤的患者(一侧破裂,另一侧未破裂),发现后交通动脉动脉瘤的纵横比值破裂组[1.49(1.15,1.86)]明显高于未破裂组[0.85 (0.68,1.09)],该研究中纵横比阈值为0 .98 ,这一数值比以往大部分研究都要偏小｡Zheng等[4]的研究中,415 例破裂的颅内动脉瘤平均纵横比为(1.66 ± 0.76 ),58.6% (243 /415)的颅内动脉瘤的纵横比< 1.6,76.6% (318 /415)的颅内动脉瘤的纵横比< 2.0｡然而平均纵横比值可随着颅内动脉瘤的位置变化而变化,后交通动脉､前交通动脉和大脑中动脉破裂动脉瘤的平均纵横比分别为(1.63 ± 0.64)､(1.59 ± 0.61)和(1.68 ±0.76)｡前循环破裂的脉瘤动纵横比值一般小于后循环｡这也可能是Wang等[17]的研究较以往大部分研究的数值都要偏小的原因之一｡综上所述,纵横比与动脉瘤破裂有一定关系,动脉瘤的纵横比值越大,其破裂的风险越高,但目前对于纵横比的最佳阈值尚未达成共识,这在今后的研究中应作为重点｡
1.4 大小比
Dhar等[17]最早提出大小比的概念,并将其定义为最大动脉瘤高度与平均血管直径的比值｡其中,平均血管直径是与动脉瘤瘤颈相连的流入动脉与流出动脉的血管横截面直径的平均值｡其研究表明,大小比是预测动脉瘤破裂的重要参数,并计算得出其最佳阈值为2.05｡Kang 等[15]发现,具有较大大小比的颅内动脉瘤表现出较大的破裂风险(OR =2.13,95% CI:1.16 ~ 3.91,P < 0.01),且其阈值为 1.5｡一项关于854 个破裂动脉瘤和180 个未破裂动脉瘤的大型研究结果显示,大小比预测了小动脉瘤(< 5 mm)的破裂状态,而非绝对的动脉瘤大小[19]｡一项研究连续纳入了69 例SAH患者,其中囊状动脉瘤155例(69 例破裂动脉瘤,86 例未破裂动脉瘤),研究结果显示,所有囊状动脉瘤大小比的阈值为1.2[20]｡Wang 等[18]报道,大小比预测后交通动脉动脉瘤破裂的阈值为1.21｡这比Dhar等[17]和Kang等[15]研究结果的数值偏小,因此,仍需根据动脉瘤部位进一步准确划分大小比阈值｡大小比不仅考虑到动脉瘤本身的大小,还考虑到局部血管的直径,其将动脉瘤几何形状与局部血管几何形状联系起来,从而间接解释了颅内动脉瘤位置对破裂的影响[17],如颈内动脉上高度为5 mm的动脉瘤,其平均血管直径为5 mm,此时大小比为1,然而同样高度为5 mm的大脑前动脉动脉瘤,其平均血管直径仅为 2 mm,则大小比为2.5｡需要注意的是,SAH会引起广泛的或局灶性的脑血管痉挛,血管痉挛可能会影响载瘤动脉的直径大小,进而影响大小比的准确性[21]｡由于血管痉挛多发生在SAH 后5 d,可持续7 ~ 10 d,因此在SAH后不同时间点测定大小比值结果不同[22]｡
2 三维形态学参数
2.1 椭圆形指数(ellipticity index,EI)､波动指数(undulation index,UI)､非球面指数(nonspericityindex,NSI)
EI表示动脉瘤凸壳与完美半球模型的偏差,是评价动脉瘤拉伸程度的指标,其计算公式为: EI = 1 - (18π)1/3Vch2/3/ Sch,其中Vch､Sch分别表示动脉瘤凸壳的体积和表面积[17]｡颅内动脉瘤的凸壳是完全包围颅内动脉瘤体积的最小体积,并且在所有点都是凸的｡EI值越大,动脉瘤越偏向于椭圆形或圆柱形;EI值越小,动脉瘤就越接近于圆形｡ UI是评价动脉瘤表面凹凸起伏程度的指标,其计算公式为:UI = 1 - (V/ Vch),其中V 表示动脉瘤体积[17]｡UI随着颅内动脉瘤表面上凹陷区域的数量和严重程度的增加而增加｡因此完美球体或立方体这些非凹面形状的UI为0｡NSI与EI相似,但是其为使用动脉瘤的实际体积和表面积来表示动脉瘤与理想半球之间的偏差｡
其计算公式为: NSI = 1 - (18π)1/3V2/3/ S｡由于该指数受椭圆率和动脉瘤表面凹凸程度影响,故其可以看做是EI与 UI的组合[17]｡ Raghavan等[2]发现,EI､UI､NSI 在破裂动脉瘤组和未破裂动脉瘤组之间的差异有统计学意义(P值分别为0.011､0.003､0.004),并进一步对这些指数进行受试者工作特征(receiver operatingcharacteristic,ROC)曲线分析发现,NSI是最好的预测动脉瘤破裂的指标,其次为UI､EI,其曲线下面积依次为0.83､0.80､0.76｡根据ROC曲线分析,NSI的最佳阈值为0.183,78%的破裂动脉瘤的NSI >0.183,而78%的未破裂动脉瘤的NSI < 0.183｡UI作为紧随NSI的预测因子,最佳阈值为0.116,67%的破裂动脉瘤的UI > 0.116,而89%的未破裂动脉瘤的UI < 0.116｡另外,其研究显示,EI与纵横比之间的相关性较高｡这一发现在Dhar等[17]的研究中也进一步得到了证实｡Dhar等[17]利用绘制散点图的方法,观察到NSI与纵横比之间以及EI与纵横比之间存在显著的相关性,这可能是由于NSI与EI都可以度量动脉瘤的拉伸程度,而这与纵横比相类似｡经过Student′s t 检验分析发现,破裂组与未破裂组间大小比[(2.8 ± 1.1)比(1.8 ± 0.8),P < 0.01]､ NSI[(0.240 ± 0.060 )比(0.160 ± 0.076 ),P <0.01]､UI[(0.120 ± 0.070)比(0.063 ± 0.045),P <0.01]､EI[(0.190 ± 0.043 )比(0.140 ± 0.062 ), P < 0.01 ]､纵横比[(1.50 ± 0.45 )比(1.20 ±0.55),P < 0.05]差异均有统计学意义,并对这些参数进行了多因素Logistic 回归分析,结果表明,只有大小比(OR = 1.41,95% CI:1.03 ~ 1.92,P =0.032)及UI(OR = 1.51,95% CI:1.08 ~ 2.11,P =0.016)可作为两个独立的有效参数｡经过ROC曲线分析,NSI的最佳阈值为0.170,UI､EI的最佳阈值分别为0.064､0.150｡Xiang等[23]研究发现,6 个形态学参数(大小､纵横比､大小比､NSI､EI､UI)中只有大小比是形态学模型中独立的重要因素,NSI､EI､ UI的最佳阈值分别为0.16､0.13､0.09｡
EI､UI和NSI参数都是对动脉瘤形状特征的量化,有助于更加客观地区分动脉瘤的形状,从而进一步证实了不规则形状的动脉瘤破裂风险较高｡
2.2 体积与瘤颈的比值(volume to neck ratio, VNR)
VNR 最早由Ryu 等[14]提出,其计算公式为: VNR(ml / cm2)= V × 100 / Nd,其中V为动脉瘤体积, Nd为瘤颈面积｡Nd(mm2)= π × (N/ 2 × N′/ 2),其中N为瘤颈宽度,N′为垂直于载瘤动脉轴线方向的另一个瘤颈宽度｡在该研究中,Ryu 等[14]对纵横比､VNR､瘤体宽度与瘤颈宽度之比､高宽比和体积 5个形态学指标进行分析,结果发现纵横比､VNR､瘤体宽度与瘤颈宽度之比､高宽比均与动脉瘤破裂相关(均P < 0.01)｡根据ROC曲线分析,纵横比和 VNR的曲线下面积分别为0.735(95% CI:0.671 ~0.793)和0.770(95% CI:0.707 ~ 0.824),大于高宽比､瘤体宽度与瘤颈宽度之比的曲线下面积[分别为 0.642 (95% CI:0.574 ~ 0.706)､0.701 (95% CI: 0.635 ~ 0.762)],但是纵横比与VNR曲线下面积差异无统计学意义(P = 0.246),且二者之间呈线性相关,纵横比可以作为VNR的简化指标｡
3 血流动力学参数
3.1 壁面剪切应力(wall shear stress,WSS)
WSS是指血流对血管壁的切线摩擦力,如下列等式中所述:WSS = μ(αu／αy )y = 0,其中μ 是指动力黏度,u是平行于壁的血流速度,y是距动脉壁的距离｡ WSS是计算流体力学研究中最常用的血流动力学参数之一,已被应用于研究动脉瘤的起始､生长和破裂等｡据报道,高WSS 和低WSS 均与动脉瘤破裂有关[1,21,24-25]｡Hodis 等[25]报道了1 例罕见的未破裂动脉瘤围手术期脑血管造影期间破裂患者,在断裂点发现了高WSS 和一股撞击射流｡相反, Kono等[24]研究表明,动脉瘤破裂是因为低WSS导致动脉壁退化和变薄,不能再维持动脉压｡ Zhang等[21]对173 例单发后交通动脉动脉瘤患者(破裂108例,未破裂65 例)进行了回顾性分析,单因素分析结果表明,最小WSS在破裂组与未破裂组之间的差异有统计学意义(P < 0.01),且多因素回归分析发现,最小WSS(OR = 0.001,95% CI:0.000 ~0.689,P =0.038)是后交通动脉动脉瘤破裂的独立影响因素｡Meng等[1]认为,“高和低WSS”的争论是动脉瘤病理生理复杂性的表现,高和低WSS均可以推动颅内动脉瘤的生长和破裂｡低WSS 和高震荡剪切指数(oscillatory shear index,OSI)可触发炎性细胞介导的途径,这可能与大的动脉粥样硬化性动脉瘤表型的生长和破裂有关,而高WSS 和正WSS梯度可触发壁细胞介导的途径,这可能与小的或继发性泡状动脉瘤表型的生长和破裂有关｡
3.2 OSI
OSI用于测量心脏周期中WSS的方向变化｡随着WSS方向和角度的变化,OSI变大[26]｡Malek等[27]发现,高OSI可上调内皮细胞表面黏附分子,从而导致一氧化二氮功能障碍和炎性细胞浸润｡多项研究结果表明,OSI 是动脉瘤破裂的独立危险因素｡如 Xiang等[23]对119 个颅内动脉瘤(38 个破裂动脉瘤,81个未破裂动脉瘤)进行三维血管造影和计算流体动力学分析,评估了6 个形态学参数和7 个血流动力学参数对破裂的意义,结果表明,形态学中较大的大小比及血流动力学中较低的WSS 和较高的 OSI是动脉瘤破裂的独立危险因素｡
Jiang 等[28]最近的研究中也发现了类似的结果,偏角(OR = 4.42, P < 0.01 )､均一化平均WSS (OR = 0.58,P =0.032)､低剪切面积比(OR = 3.65,P = 0.007)､大小比(OR = 3.46,P = 0.001)和OSI(OR = 0.895,P =0.032)是动脉瘤破裂的独立危险因素｡综上,动脉瘤破裂是一个多因素的现象,不能用单个参数来预测｡精神和身体压力的影响也可能起到一定作用[29]｡血压升高可能是破裂的导火索[30]｡目前探讨动脉瘤形态学特征和血流动力学特征与其破裂风险关系的研究有很多,但对于各个参数的评价结果各不相同,有些参数尚未获得统一的阈值｡这可能是由于此类研究多为回顾性研究,缺乏前瞻性,无法获得动脉瘤破裂前的形态学数据,仅能获取动脉瘤破裂后的形态学参数,而无法控制动脉瘤破裂前后形态学参数的细微变化｡虽然Taylor等[31]提出动脉瘤破裂前后体积的实际变化相当小,基本形状和形态学无改变｡但是该项研究分析的样本量较小,因此还需要进行进一步的更大规模的研究来证实这一观点｡除了形态学和血流动力学因素,血管生长发育情况也会影响动脉瘤破裂风险的判断｡因此,如何规避干扰因素,是提高形态学和血流动力学研究结果准确性的关键｡今后仍需开展大型前瞻性研究以及长期的随访工作,使形态学参数和血流动力学参数在临床工作中发挥更大的作用,以帮助医师为动脉瘤患者提供更加完善的术前评估,从而做出恰当的临床决策｡
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