诺华ACRO之声丨肢端肥大症文献速递与专家点评（第10期） - 脑医汇 - 神外资讯

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第十期“诺华ACRO之声｜肢端肥大症文献速递与专家点评”，精选了6篇近期发表的文献，包括垂体促甲状腺激素（TSH）腺瘤的临床特征和治疗方法的系统性回顾、经鼻内镜治疗巨大垂体腺瘤的经验、特殊人群（包括妊娠期和儿童、青少年）垂体腺瘤的管理方法、探讨磷酸化EGFR作为无功能性垂体腺瘤复发预测因子的可能性、肢端肥大症患者中良恶性肿瘤发病率调查。本期文献点评，我们邀请了山东大学齐鲁医院董明教授，东部战区总医院马驰原教授对其中两篇文献进行深度点评分析，欢迎大家阅读交流！

内分泌肿瘤：535例成人垂体促甲状腺激素分泌型腺瘤的系统性回顾

Eur J Endocrinol. 2021 Jul 12;185(2):R65-R74. doi: 10.1530/EJE-21-0162.

IF=5.308

这篇发表在《Eur J Endocrinol》杂志上的研究，对535例成人垂体TSH腺瘤的临床、生化、激素和放射学特征进行了系统性回顾，并且讨论了当前的诊断和治疗指南。该研究使用Pubmed和Web of Science进行检索，分析了来自18个病例系列、5个队列研究和91个病例报告的535例病例。患者平均确诊年龄为46岁，在发病时，75%患者有甲状腺功能亢进，55.5%有甲状腺肿，24.9%有视野缺损。诊断时患者TSH中位值为5.16（3.20-7.43）mU/L，FT4平均值为41.5±15.3pmol/L。该研究显示，垂体TSH腺瘤以大腺瘤为主（76.9%），37.4%的腺瘤表现为多激素。87.7%的患者进行了腺瘤手术切除，其中33.5%的患者有残留肿瘤。患者术后使用生长抑素类似物（SSAs）治疗，可使81.3%有残留肿瘤的患者激素水平下降、病情稳定。该研究发现，肿瘤直径与残留肿瘤之间存在显著相关性，越大的腺瘤越易发生术后残留。然而，在术前接受SSAs治疗的患者中，却不存在这种相关性，即术前使用SSA类药物提高了腺瘤的手术切除率。综上：垂体TSH腺瘤是甲状腺功能亢进症的一种罕见病因，常被误诊。基于对病例系列、队列研究和病例报告的系统性分析发现，大多数垂体TSH腺瘤患者在50-60岁时被诊断出垂体大腺瘤，表现为甲状腺功能亢进症状，三分之一的垂体TSH腺瘤表现为多激素。治疗方法主要包括手术切除和SSAs类药物治疗。

表1.诊断和治疗时的患者特征。研究人群特征的平均值以及病例系列和队列研究的实验室测量值在正态分布时表示为平均值±SD或n（%），在非正态分布时表示为中位数（上下四分位）。

董明教授点评

垂体促甲状腺激素（TSH）腺瘤是引起甲状腺功能亢进症的少见原因，属功能性垂体腺瘤的一种，占垂体腺瘤的0.5%～3.0%。TSH瘤罕见，发病率约为1/百万人，以血清游离甲状腺激素（FT3，FT4）水平增高、TSH水平不被抑制并伴有不同程度甲状腺毒症表现和甲状腺肿为临床特征。在临床上常可以见到TSH瘤被误诊为原发性甲亢的病例，错误地给予了甲状腺大部切除术或放射碘治疗，带来不良后果。这篇综述系统性分析了包括来自18个病例系列、5个队列研究和91个病例报告的共535例病例，就TSH瘤的临床特征、诊断、治疗和随访等方面进行了系统分析和综述。

1. 一般临床特征

TSH瘤男女发病相当，女/男比为1.07。诊断时的年龄在病例系列中为46±6岁，在病例报告中为45±14岁。75%的患者存在甲亢的症状和体征，55%患者有甲状腺肿。房颤或心力衰竭发生在11.1%的患者中，而24.9%的患者存在视野缺损。个别病例报告了单侧突眼，这与肿瘤的眼眶侵犯有关，但需与Graves’s病导致的单侧或双侧突眼鉴别。

诊断时血清TSH中位数在病例系列中为6.75（4.02-11.9）mU/L，病例报告中为5.16 (3.20–7.43) mU/L；而血平均FT4则分别为35.7±8.5和41.5±15.3pmol/L。

大部分TSH瘤为大腺瘤，肿瘤平均直径在病例系列中21.5±7.9mm，病例报告中为19.8±13.6mm。在91个病例报告中有5例为异位TSH瘤，其中4例异位在鼻咽部，1例在蝶窦。

免疫组化显示62.1%的TSH瘤为单纯TSH瘤，37.9%为多激素腺瘤，其中以合并GH或PRL为最常见，分别占57.5%和41.1%。另外，FSH染色阳性者占26.6%，而LH为8.8%；未见ACTH染色阳性的病例报告。多激素腺瘤更常发生于大腺瘤（大腺瘤和微腺瘤分别为51.1%和27.3%）。但免疫组化染色阳性并非一定有血液中激素水平的升高。在23例报告了GH染色阳性的TSH瘤患者中，11例有肢端肥大症的表现；而在16例PRL染色阳性的患者中，血PRL水平的升高有3例。在促性腺激素染色阳性的病例中也是如此，9例FSH染色阳性和3例LH染色阳性的患者中，各有1例表现出FSH或LH合成增多。

2. 特殊表现

1）合并Graves’s病：4例均为中青年女性，3例表现出甲亢的症状及甲状腺肿，1例初诊时无明显甲亢表现。甲功均显示出FT3、FT4水平的升高和TSH不被或轻度被抑制状态，而TRAb均为阳性，3例患者的垂体MRI为大腺瘤。4例患者的垂体肿瘤均进行了手术治疗，免疫组化染色显示TSH阳性。2例患者首先诊断为TSH瘤行手术治疗，1例术后1年甲亢复发而影像学无肿瘤残留，另一例为术后甲亢无缓解，根据TRAb水平的升高而诊断Graves’s病。另外2例患者首先诊断为Graves’s病，分别给予了药物治疗和甲状腺部分手术切除，而后根据影像学表现和TRH兴奋试验诊断为TSH瘤，并通过术后病理证实。这提醒我们在临床工作中遇到同时有垂体瘤和TRAb阳性的甲亢患者时，要警惕二者同时存在的可能。

2）合并甲状腺癌：对于TSH瘤患者中合并甲状腺癌的情况是有争议的。在91例TSH瘤的病例报告中，有9例合并甲状腺癌，这显著高于一般人群，作者认为可能与在TSH瘤患者中更常进行超声检查有关。9例患者中8例为甲状腺乳头状癌，病灶大小为12-40mm，其中2例有淋巴结转移；1例为甲状腺滤泡状癌，大小为15mm。

3）合并甲亢危象：共有2例报告，发生在围手术期或术后。1例18岁男性，术前无甲亢症状，考虑为颅咽管瘤行手术治疗，术前未测FT4水平，而在危象症状发生时测得了高水平的FT4；另一例55岁女性，甲亢病史长，术前FT4水平很高，在术后立即出现甲亢危象表现。因此，充分的术前准备，控制甲亢症状及甲状腺激素水平，对预防术中和术后出现甲亢危象是非常重要的。

3. 诊断

垂体TSH瘤的诊断是具有挑战性的，本篇综述显示有11%的患者曾被误诊误治。当出现血清FT4、FT3高于正常范围，且血清TSH水平不被抑制时，应怀疑有TSH腺瘤存在的可能。特别是在甲状腺切除术后或放射性碘治疗后甲状腺激素持续加量仍不能使血TSH水平恢复时要警惕TSH腺瘤的可能。但特别需要注意的是，甲状腺激素水平的异常需除外血清甲状腺激素自身抗体、甲状腺激素转运蛋白异常、血清中存在干扰物、以及甲状腺疾病不同阶段或药物干扰等情况，因此最好多次且在不同实验室进行重复测定。

欧洲指南建议依据血清糖蛋白激素α亚单位（α-GSU）水平以及功能试验（TRH刺激试验和T3抑制试验）进行垂体TSH腺瘤的诊断和鉴别诊断，但目前国内α-GSU很难常规检测，功能试验的试验药品问题尚未解决，无法进行这两种试验。2017中国垂体促甲状腺激素腺瘤诊治专家共识中提到善宁敏感试验，但目前试验方法尚未统一，其切点及诊断效力有待进一步总结。肝脏的性激素结合球蛋白（SHBG）以及骨的羧基端1型胶原铰链端肽是甲状腺激素作用于周围靶腺组织相关的指标，在TSH腺瘤与甲状腺激素抵抗（RTH）的鉴别诊断中有一定价值。

垂体MRI是唯一推荐的影像学检查方法。大部分TSH瘤是大腺瘤，这篇综述中大腺瘤占76.9%，因此甲亢合并垂体大腺瘤，特别是同时血α-GSU水平升高时高度疑诊TSH腺瘤。但分析中未发现肿瘤直径和血FT4或TSH水平相关，这与生长激素腺瘤或催乳素瘤的其他功能性垂体肿瘤不同，还有待于进一步观察和探讨。由于正常人群中约有10%会存在垂体微腺瘤，RTH患者也可能合并无功能的垂体微腺瘤，因此微腺瘤对TSH腺瘤不特异。

TSH瘤主要应与RTH鉴别，详见表1。

表1. TSH瘤与RTH鉴别要点

*：20分钟后TSH升至5-30 mU/L，**：TSH<1 mU/L

4.治疗

手术是TSH瘤首选的治疗方法。垂体微腺瘤和部分大腺瘤经手术治疗可达到治愈目的。既往文献报道，手术治疗可使80%的TSH腺瘤患者甲功恢复正常。但相较于其他垂体腺瘤，TSH瘤似乎更容易出现周围侵犯和肿瘤内或周围纤维化，从而难以彻底切除肿瘤。在这篇文献总结的病例中，89%进行了经蝶手术切除肿瘤，33.5%有肿瘤残留；手术效果与肿瘤大小有关，而与血FT4或TSH水平、性别及年龄无关。

药物治疗首选生长抑素类似物，可用于术前准备和术后未愈的患者。文献报道，在手术治疗失败的患者中，SSAs控制甲亢的能力达90%，可使约40%患者的肿瘤缩小20%。虽然有研究显示术前应用SSAs可通过缩小肿瘤体积改善手术结局，但迄今为止，对于是否术前常规应用SSAs并未达成共识，因为正如和其他研究中观察到的相似，这篇综述分析中未发现术前应用SSAs可改善最终结局。最近有学者提出SSAs可作为TSH瘤的一线治疗措施，以避免手术带来的垂体功能减退。这篇综述总结的8例单用SSAs治疗的病例报告中，有7例SH分泌恢复正常，平均随访时间为12（7-15）个月，但未提及肿瘤情况。因此SSAs一线治疗仍需更多的证据支持。

放射治疗通常不作为TSH瘤的首选治疗方法，一般适用于有手术或药物禁忌证或手术未治愈的患者。甲状腺全切或放射性碘治疗只用在手术治疗失败，而患者出现威胁生命的甲亢表现时，但这种情况非常少见。这篇综述分析中仅1例因患者拒绝垂体手术而行甲状腺全切术。

5. 随访

TSH瘤的治愈标准目前尚无统一定论。术后一周血TSH不能测出可能预示肿瘤完全切除，而T3抑制试验被认为是目前敏感性和特异性最高的功能试验。目前指南推荐术后3、6个月及1年以及此后的每年都需要长期随访，观察相关临床表现并检测甲状腺功能，同时监测垂体其他轴的功能，必要时给予替代治疗；无论甲功如何，每2-3年做一次垂体影像学检查，但如果出现激素水平异常或视野缺损，应及时进行影像学检查。

点评专家介绍

董明教授

医学博士，主任医师，博士研究生导师；

山东大学齐鲁医院内科学教研室副主任；

曾在美国梅奥医学中心访问1年，美国Joslin糖尿病中心、美国国际糖尿病中心（ IDC）短期访问；

兼任中华医学会内分泌学分会青年委员，中华医学会内分泌学分会垂体学组委员，中华医学会糖尿病学分会基层糖尿病学组委员，中国垂体腺瘤协作组专家委员会委员，白求恩精神研究会垂体学会委员；

山东省医学会内分泌学会青年委员会副主任委员，山东省老年医学会内分泌委员会副主任委员，山东中西医结合学会内分泌专业委员会常务委员，山东中西医结合学会糖尿病专业委员会常务委员等。

经鼻内镜下巨大垂体腺瘤的手术治疗：一项大型、前瞻性、多中心经验的结果

Cancers (Basel) . 2021 Jul 18;13(14):3603. doi: 10.3390/cancers13143603.

IF=6.126

这项发表在《Cancers (Basel)》杂志上的研究，探讨了经鼻内镜下治疗巨大垂体腺瘤（GPAs）的效果。研究纳入2015年至2019年期间在5个神经外科中心接受鼻内镜治疗的所有GPA患者。记录并分析术前临床和放射学特征、视力和激素水平、切除范围（EoR）、并发症和复发率。1169例垂体腺瘤患者中有96例（8.2%）为GPA，GPA患者中视力障碍78例（81.2%），头痛12例（12.5%），脑积水致嗜睡3例（3.1%），垂体前叶功能不全53例（55.2%）。46例（47.9%）患者EoR为全部切除，50例（52.1%）患者EoR为次全切除。不完全切除与肿瘤亲发外侧鞍上、脑室内和/或海绵窦相关。在最后一次随访中，除1例患者外，所有患者视力缺陷均得到改善。头痛改善8例（88.9%），垂体前叶功能恢复27例（50.9%），复发率为16.7%，无复发生存期平均为32个月。综上：鼻内镜下经蝶窦手术是一种有效的GPA手术选择，可能提供更好的结果、更低的并发症发生率和更高的切除范围。

表2. 各种GPA方法的手术指征、技术限制和并发症。

马驰原教授点评

垂体腺瘤虽然是良性肿瘤，但当其体积巨大时，会对周围结构产生明显的压迫作用，从而导致视力下降、垂体功能低下等。在治疗上，巨大垂体腺瘤极具挑战性，需多种方法综合治疗。手术是针对首诊巨大垂体腺瘤的首选治疗方式，手术的目的是最大程度切除肿瘤，改善垂体功能及神经血管减压。但目前对于巨大垂体腺瘤的术式选择上缺乏统一的标准，主要术式包括内镜经鼻入路、显微镜经鼻入路以及经颅入路，有时还会涉及到经鼻、经颅联合入路。如何选择手术入路虽然极具个性化，但是也常常会由手术医生的偏好而决定。

内镜经鼻入路目前已经是垂体腺瘤手术的优选入路，其具有微创、术野清晰等特点。此文献针对内镜经鼻扩大入路切除巨大垂体腺瘤的临床及影像结果进行了多中心回顾性研究。结果发现内镜经鼻扩大入路适用于巨大垂体腺瘤的手术切除，即使病变侵袭海绵窦、鞍上、脑室及斜坡等区域，内镜扩大经鼻入路也有令人满意的手术切除率。病变侵袭海绵窦侧壁且质地坚硬（纤维化）是内镜下经鼻入路全切或近全切肿瘤的限制因素。除了脑脊液漏，内镜经鼻入路的其他并发症似乎均低于文献报道中显微镜下经鼻和开颅手术的并发症。对于内镜经鼻扩大入路导致的脑脊液漏，鼻中隔黏膜瓣修补技术能有效控制其发生率。

近年来内镜经鼻入路也是我们中心手术治疗巨大垂体腺瘤的首选入路，本中心病例总结也与本文相似，因此结合文献推荐内镜经鼻入路作为巨大垂体腺瘤的首选入路，并加以推广。

点评专家介绍

马驰原教授

东部战区总医院神经外科主任医师，博士生导师

中华医学会神经外科学分会全国青委副主委

国家卫健委医管所脑出血外科专家委员会执行青年主委

中国医师协会神经内镜培训基地（南京）主任

美国BNI、UPMC和麻省总医院访问学者，国家留学基金高级研修学者

江苏省333人才、江苏省医学重点人才，江苏省“六大人才高峰”、原南京军区334高层次科技人才

获得王忠诚中国神经外科青年医师奖、华夏神经外科青年创新奖、全军医疗成果二等奖、教育部科技进步一等奖等；

发表SCI及核心期刊论文70余篇，获得专利8项，主持和参与编译多部专著

创立了“内镜经一又二分之一鼻腔”入路，倡导内镜经鼻颅底硬膜缝合和内镜经鼻颅底粘膜骨瓣复位，得到国内外同行认可和使用。主持国家自然科学基金、中国博士后基金、江苏省“六大人才高峰”课题、江苏省社会发展面上项目、原南京军区重大课题等。

诊断为垂体腺瘤的儿童和青少年患者的长期心脏代谢结局

Pituitary. 2021 Aug;24(4):483-491. doi: 10.1007/s11102-020-01123-2.

IF=3.954

垂体腺瘤（PA）很少发生在儿童和青少年时期，易合并营养不良后遗症和潜在的长期心脏代谢问题，因此，对儿童和青少年PAs的管理尤其具有挑战性。本研究发表在《Pituitary》杂志上，探讨了年龄＜18岁的PA患者的临床特征，重点关注心脏代谢合并症的患病率和不同治疗策略的影响。研究共纳入101例1990年至2017年，年龄<18岁的PA患者，对诊断和最后一次随访（平均10.3±9.2年）时的临床资料进行回顾性评估。诊断时，11.9%的患者表现为垂体激素缺乏，其数量与垂体瘤直径呈正相关（p<0.001），26.7%的患者超重，15.8%的患者肥胖。在皮质醇增多症或生长激素过量的患者中，肥胖的患病率是普通人群的2倍以上。研究发现，只有在生长激素（GH）或促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌型PA的儿童和青少年患者中，超重/肥胖的患病率增加。关于并发心脏代谢合并症，该研究没有发现有价值的问题。该研究还发现，治疗皮质醇增多症有助于降低BMI，而药物治疗泌乳素瘤可能无法避免体重增加。这些均表明，对儿童和青少年患者需要进行谨慎的代谢管理。

ESE临床实践指南：关于妊娠期功能性和无功能性垂体腺瘤

Eur J Endocrinol. 2021 Aug 23;185(3):G1-G33. doi: 10.1530/EJE-21-0462.

IF=5.308

患有垂体腺瘤的女性很少怀孕，这可能与激素过量分泌有关。大肿瘤压迫腺体，以及对肿瘤进行手术或放射治疗导致的垂体激素缺乏，都可能导致生育能力下降。应在初次诊断时，即开始对患垂体腺瘤的绝经前女性进行咨询，了解她们自然受孕或使用辅助生殖技术受孕的机会，以及最佳的孕前治疗。在解读垂体腺瘤女性的内分泌检查结果时，需要考虑妊娠期间的正常生理变化。在整个妊娠期间，可能需要调整激素替代疗法的剂量。当使用药物治疗垂体激素分泌过多时，应考虑每种治疗方案对孕妇的已知疗效和安全性数据。在健康女性中，垂体在妊娠期间增大，而由于一些垂体腺瘤在妊娠期间也会增大，因此存在视力损害的风险，特别是在视交叉附近的肿瘤。垂体卒中是一种罕见的腺瘤急性并发症，需要监测，在某些情况下需要手术治疗。本指南描述了从妊娠前到分娩后，诊断检测和治疗的选择和时机，需考虑到腺瘤的大小、位置和内分泌活动。在大多数情况下，患有垂体腺瘤的妊娠女性应该由一个垂体肿瘤中心的多学科团队进行管理。

表1.核心推荐

磷酸化EGFR (pEGFR T693)可作为无功能性垂体腺瘤新的复发预测因子

Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Jul 5;12:708111. doi: 10.3389/fendo.2021.708111.

IF=3.644

无功能性垂体腺瘤（NFPA）术后复发率高，而在现有文献中报道的复发决定因素不全相同。本研究发表在《Front Endocrinol (Lausanne)》杂志上，旨在探讨磷酸化EGFR（pEGFR）水平与NFPA复发之间的关系。研究纳入从2003年到2015年在三级医疗中心接受NFPA腺瘤切除术并进行至少60个月随访的患者共102例，进行免疫组化分析（IHC）以确定核pEGFR T693的表达，h-score定义为染色强度和阳性染色细胞数的乘积，随访时进行影像学监测（MRI），将NFPA分为复发性或非复发性。该队列的平均年龄为50±11岁，大多数为男性（61.1%）。在中位随访时间为123个月（IQR 72-159）期间，46.1%的患者出现复发。与非复发性NFPA相比，复发性NFPA患者的pEGFR T693阳性率显著较高（95.7% vs. 81%，p=0.02）。复发性NFPA患者的h-scores也显著较高（122.1±6 vs. 81.54±3.3，p<0.0001）。pEGFR T693阳性可显著预测NFPA的复发（HR=4.9，CI 2.8-8.8，p<0.0001）。ROC分析显示h-score临界值为89.8与复发显著相关（敏感性80%，特异性78%，AUC 0.84，p<0.0001）。因此：pEGFR T693在复发性NFPA中的表达显著增加，h-scores在复发性NFPA患者中较高，pEGFR T693可作为NFPA复发的预测因子。

肢端肥大症患者中的良性和恶性肿瘤的发病率增加：一项基于瑞典全国人群的研究

J Clin Endocrinol Metab. 2021 Aug 3;dgab560. doi: 10.1210/clinem/dgab560.

IF=5.399

目前，肢端肥大症患者中的恶性肿瘤风险是否增加仍存在争议，对良性肿瘤风险的研究也很少。这项发表在《J Clin Endocrinol Metab》杂志上的研究，是一项基于瑞典全国人群的回顾性研究，评估了肢端肥大症患者中良性和恶性肿瘤的发病率。研究选取在瑞典国家肢端肥大症患者登记处登记的1987年至2017年期间被诊断为肢端肥大症的成年患者，记录良性和恶性肿瘤的诊断。以瑞典普通人群为参考，计算肿瘤标准化发病率（SIRs）和标准化死亡率（SMRs），及其95%置信区间（CIs）。研究中包括1296名患者(52%为女性)，诊断时的平均年龄为51.6岁，中位随访时间为11.7（0-31）年，在肢端肥大症患者中发现了186例患有恶性肿瘤，而在普通人群中预计有144例（SIR 1.3；95% CI，1.1-1.5）。结直肠癌和肛门癌（SIR 1.5；95% CI1.0-2.2）以及肾癌和输尿管癌（SIR 4.0；95% CI 2.3-6.5）的发病率增加，呼吸系统、脑、前列腺和乳腺癌的发病率没有增加。恶性肿瘤导致的死亡率没有增加（SMR 1.1；95% CI，0.9-1.4）。良性肿瘤的发病率增加了2倍以上（SIR 2.4；95% CI，2.1-2.7）。因此：肢端肥大症患者发生良性和恶性肿瘤的风险增加，包括结直肠癌和肛门癌，以及肾癌和输尿管癌。这是否与肢端肥大症本身有关，还是和更密集的医疗监测有关，仍有待证实。

MCC号：SAN21101776

有效期：2022-10-27，资料过期，视同作废。

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