‍胶质瘤是一种异质性高、浸润性生长的肿瘤，是成人最常见的恶性脑肿瘤。IDH1/2突变对GBM总生存率（OS）有积极的影响（31月Vs15月）。此外，研究已经证明MGMT启动子甲基化（即MGMT的高甲基化）对替莫唑胺（TMZ）标准化疗治疗反应更好。甲基化患者中位OS为21.7个月，相比之下，MGMT启动子未甲基化的患者仅为12.7个月。

提高生存率的主要金标准是完全切除（CR）增强的肿瘤组织。为了提高手术效果，术中神经监测、唤醒手术或荧光引导手术已成为胶质瘤手术中广泛使用的标准工具。目前尚不清楚，一个较好的肿瘤分子状态所带来的生存获益，是否能够超过术后残留肿瘤带来的生存劣势。作为神经外科医生，我们在MGMT甲基化阳性肿瘤中是否必须比在阴性肿瘤中更加激进切除肿瘤？因此，为了进一步探讨“能走多远”与“必须走多远”的决策，来自德国杜塞尔多夫大学的研究人员分析了MGMT启动子甲基化是否能够对冲IDH野生型胶质母细胞瘤患者术后残余肿瘤在肿瘤进展、PFS、OS以及临床结局方面的劣势，结果发表于2021年7月的Journal of Neuro-Oncology。

 在这项单中心回顾性研究中，作者调查了MGMT状态对GBM术后残留肿瘤患者生存率的影响。纳入标准：（1）2010年1月至2018年12月诊断为IDH野生型胶质母细胞瘤患者（2）杜塞尔多夫大学神经外科接受手术（3）可获得术前和术后（72小时后MRI）MRI影像（4）术后早期MRI证实肿瘤组织残余；（5）依据2016年指南进行神经病理学诊断（6）MGMT状态检测（7）依据EORTC/NCIC CTG 26981–22981研究给予替莫唑胺同步放化疗及辅助化疗。

采用Karnofsky体力状态量表（KPS）对患者进行术前、术后评估。初始肿瘤体积在基线检查时（术前MRI）和T0时（术后>72小时）通过计算三维组织最大直径得到。根据RANO标准评估治疗反应。

肿瘤进展定义为：

(1)根据RANO标准，T1+增强组织增加超过25%，对皮质类固醇的需求稳定或增加

(2)18F-FET-PET检查中肿瘤组织代谢活性增加的证据（进展与假性进展的界限）

(3)复发肿瘤的再次手术及组织病理学诊断。

结果

2010年1月至2018年12月在杜塞尔多夫大学医院神经外科治疗了665例IDH野生型胶质母细胞瘤，其中267例（40.15%）完全切除，256例（53.53%）患者在早期术后 MRI诊断为肿瘤残留。根据回顾性研究设计和选择的纳入标准，最终81名患者（男性：n=50，61.7%）被纳入分析。

 确诊时的中位年龄为63岁（范围30-86岁）。中位随访13月（95%CI，11.75–14.26）。中位PFS为7月（95%CI，4.97-9.04）。在数据评估时，77名患者（95.1%）死亡。49例（64%）MGMT启动子未甲基化，28例（36%）MGMT甲基化阳性。

在MGMT甲基化肿瘤患者中，观察到OS和PFS显著延长（分别为p=0.009和p=0.003）。MGMT高甲基化肿瘤残余患者的OS和PFS（图A，B）分别为16月（95%CI，13.00–19.01）和13月（95%CI，5.94–20.06）。在MGMT未甲基化肿瘤中，mOS为12月（95%CI为9.92-14.08），mPFS为5月（95%CI为2.92-7.08）。

数据显示年龄和残余肿瘤体积对生存率有负面影响。与年轻患者相比，60岁以上患者的中位OS（95%CI:6.19–13.85）和中位PFS（95%CI:5.19–8.81）降低。残余肿瘤体积大于1.5 cm3的患者的中位OS（95%CI:9.00–11.00）和中位PFS（95%CI:3.09–6.91）均短于残余肿瘤体积较小的患者。

结论

本研究中，作者分析了MGMT启动子甲基化是否可以平衡IDH野生型胶质母细胞瘤患者肿瘤不完全切除带来的负面作用。MGMT启动子甲基化对辅助放化疗有更好的治疗反应，因此OS更佳。与CR后的患者队列相比，本研究人群显示生存时间减少。因此，数据不支持MGMT甲基化可以补偿肿瘤不完全切除带来的生存时间损失。

本研究强调了MGMT启动子甲基化状态对IDH野生型胶质母细胞瘤治疗反应的影响。即使在肿瘤不完全切除后，MGMT高甲基化肿瘤患者仍显示OS和PFS增加。然而，与手术相比，肿瘤不完全切除生存受损不能被术后较好的生存状态所抵消。因此，IDH野生型胶质母细胞瘤的完全切除仍应是金标准。在个体化治疗和提高生活质量为主要目标的时代，神经肿瘤学家需要切实告知患者及其家人，残余肿瘤体积与可能的神经功能受损的优缺点。

REF：Mareike M. Does positive MGMT methylation outbalance thelimitation of subtotal resection in glioblastoma IDH-wildtype patients? JNeurooncol. 2021 Jul;153(3):537-545. doi: 10.1007/s11060-021-03794-8. Epub 2021Jun 29. PMID: 34185258; PMCID: PMC8279995.