肿瘤坏死因子受体相关因子7（TRAF7）在脑膜瘤中的研究进展

脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤之一^[1]。分泌型脑膜瘤属于WHO I级脑膜瘤，其特征是腺体分化，形成细胞内腔和假砂粒体，表达独特的细胞角蛋白，临床表现为明显的局灶性脑水肿^[2]。之前有研究表明所有分泌型脑膜瘤均存在KLF4和TRAF7突变。KLF4突变仅见于分泌性脑膜瘤， KLF4和TRAF7突变与NF2突变相互排斥^[3]。KLF4 K409Q和TRAF7联合突变在分泌性脑膜瘤的发生中起着重要作用。TRAF7突变也常见于非分泌性脑膜瘤。

图1. 分泌性脑膜瘤的形态学（PAS染色）——Secretory meningiomas are defined by combined KLF4 K409Q and TRAF7 mutations. Acta Neuropathol, 2013. 125(3)

肿瘤坏死因子受体（TNF-R）-相关因子（TRAF）细胞质衔接蛋白家族调节多种受体的信号转导途径，包括TNF-R超家族、Toll样受体（TLR）、NOD样受体（NLR）、RIG-I样受体（RLR）和细胞因子受体。TRAF依赖的信号通路参与多种重要的细胞过程，包括不同细胞类型的存活、增殖、分化和激活。许多TRAF依赖的信号通路与癌症的发病机制有关。

约20%左右的脑膜瘤中存在TRAF7突变^[4]，TRAF7缺乏TRAF同源结构域，并且不与TNFR超家族的任何成员直接相互作用^{[5, 6]}，因此TRAF7是否是TRAF家族的真正成员仍然存在争议。之前的研究表明，人类癌症中TRAF7基因改变的频率通常<7%。TRAF7突变率其常见肿瘤类型中分别为：男性和女性生殖道腺瘤样肿瘤（100%，31/31）^[7]、分泌性脑膜瘤（97%，29/30）^[3]、神经内神经周围瘤（62.5%，10/16）^[8]和脑膜瘤23%（182/775）^[4]。

图2. 不同肿瘤中TRAF7基因遗传改变情况。——Genetic Alterations of TRAF Proteins in Human Cancers Front. Immunol.2018.20

在TRAF家族中，TRAF7的总突变和复发突变数最高。在人类癌症中检测到376种不同的TRAF7突变，包括87%（326/376）编码改变突变和13%（50/376）编码沉默突变。TRAF7复发突变多为错义突变（92%，161/174）。其他复发突变的小部分包括5个移码、3个截断、2个框内缺失、2个剪接突变和1个融合^[9,10]。这些重复突变发生在89个不同的氨基酸上，覆盖不同区域，在TRAF7蛋白的最后4个WD40重复序列中高度富集。位于C-末端WD40重复序列内的六种特定氨基酸的错义突变，N520、H521、G536、S561、K615和R641，被确定为TRAF7的突变热点^[11,12]。

图3. TRAF7基因突变谱——Genetic Alterations of TRAF Proteins in Human Cancers Front. Immunol.2018.20

TRAF7的信号机制目前在其他肿瘤中的信号机制有以下几种：在293T细胞中转染肿瘤源性TRAF7突变体（H521R、Y538S或S561R），可导致RelA磷酸化和NF-κB靶基因L1CAM表达增加，在腺瘤样肿瘤中也升高^[7]；TRAF7或TNFα的过度表达通过TRAF7-MEKK3-NF-κB/p38/JNK-AP1/CHOP途径诱导HEK293和HeLa细胞中的caspase依赖性凋亡，其中TRAF7与MEKK3相互作用并增强MEKK3的激酶活性^[13]。如体外泛素分析所示，TRAF7介导p53的K48连接泛素化，可能诱导p53降解。相应地，在一组乳腺癌标本中，TRAF7蛋白下调，p53蛋白上调，TRAF7下调与乳腺癌预后不良相关^[14]。WT-TRAF7似乎是一种促进细胞凋亡的肿瘤抑制因子。TRAF7突变或下调的蛋白水平可能导致异常的NF-κB激活或ERK1/2、p38、JNK、c-FLIP、c-Myb或p53信号改变，从而驱动肿瘤的发生。需要进一步的研究来阐明TRAF7改变在肿瘤发生中的作用和机制癌症发病机制。

最新的研究表明在脑膜瘤中TRAF7是RAS相关小GTP酶的蛋白抑制调节因子。脑膜瘤相关TRAF7突变破坏了其催化活性。脑膜细胞中TRAF7的丢失通过诱导CDC42和RAS信号传导改变肌动蛋白动力学。TRAF缺乏——RAS/MAPK途径的激活促进了KLF4依赖性转录，从而导致肿瘤抑制信号蛋白途径（小GTP酶的负调节因子）的上调^[15]。这项研究为脑膜瘤的发展提供了新的机制见解，为之后靶向TARF7的治疗提供了可能。

参考文献

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12.Bueno, R., et al., Comprehensive genomic analysis of malignant pleural mesothelioma identifies recurrent mutations, gene fusions and splicing alterations. Nat Genet, 2016. 48(4): p. 407-16.

13.Xu, L.G., L.Y. Li, and H.B. Shu, TRAF7 potentiates MEKK3-induced AP1 and CHOP activation and induces apoptosis. J Biol Chem, 2004. 279(17): p. 17278-82.

14.Wang, L., et al., Downregulati

作者简介

孙舒尘

复旦大学附属华山医院脑膜瘤团队，导师宫晔教授，研究方向为脑膜瘤的免疫治疗及临床应用。

“阔然生物医药科技（上海）有限公司（Shanghai KR Pharmtech, Inc. , Ltd.）”简称“阔然基因”成立于2015年，总部位于上海，致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案，包括癌症早期筛查、诊断与监测以及药物研发服务，拥有6款IVD产品注册申报储备，服务中国500余家医院和科研机构，建立了庞大的基因组数据库。阔然拥有上海和徐州双研发中心，两家医学检验实验室（CAP、CLIA标准建设）和精准医学技术研究院。凭借“产品+服务”模式开展肿瘤分子诊断、免疫微环境和病原微生物检测等业务。为临床医生对患者的诊疗提供一体化解决方案，实现“精准医疗践行者”的理念，推动我国医疗事业发展。2019年荣获“上海市高新技术企业”认定。

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