文章来源：中国脑血管病杂志, 2021, 18(9):585-589.
作者：赵文博 李思颉 吉训明
基金项目:国家自然科学基金(82001257);北京市科技新星计划项目(Z201100006820143 );北京市教育委员会科技一般项目(KM202110025018)
通信作者:吉训明,Email:jixm@ccmu.edu.cn
摘要:
远隔缺血适应在缺血性脑血管病防治中的应用不断增多,但也存在名称使用错误､患者筛选和评估不规范､治疗方案不明确等问题｡为规范远隔缺血适应的临床应用,国家“百万减残工程”规范指导临床办公室和中国老年医学学会脑血管病分会组织领域内相关专家,参考国内外临床实践和研究结果,于2021年7月发表了《远隔缺血适应防治缺血性脑血管病中国专家共识》,旨在引起广大神经科医师重视,指导缺血性脑血管病的规范化防治和管理｡该文对此共识的重点内容进行解读｡
缺血性脑血管病作为脑血管病的主要类型,虽然在抗血小板聚集和血管再通治疗方面取得了较大进展,但是防治效果仍不理想[1]｡人体的组织和器官对内环境的变化具有较强的自我调节和适应能力,而缺血性脑血管病的关键病理生理机制是各种原因导致的脑组织缺血及其相关损害｡越来越多的研究表明,通过对肢体进行反复短暂的血流阻断与恢复,可提高脑组织对缺血损伤的耐受能力,该方法被称为“远隔缺血适应”,已在心脑血管病等多种疾病中被广泛研究和应用[2-4]｡作为一种新兴的治疗方法,远隔缺血适应在临床应用中存在名称使用错误､患者筛选和评估不规范､治疗方案不明确等问题[5]｡为规范远隔缺血适应的临床应用,国家“百万减残工程”规范指导临床办公室和中国老年医学学会脑血管病分会组织专家,参考国内外临床实践和研究结果,制定了《远隔缺血适应防治缺血性脑血管病中国专家共识》(以下简称“共识”)[6],为远隔缺血适应防治缺血性脑血管病提供指导｡以下几点内容需要再次提出以引起国内同行重视｡
1 远隔缺血适应的概念､分型和作用机制
源于生物适应自然界的本能,机体对渐变的体内､外环境会逐渐产生适应现象｡“缺血”对机体是一种刺激,而真正关于“缺血适应”的系统性研究工作始于20世纪80 年代,美国研究者利用犬冠状动脉前降支结扎心肌梗死模型,提出“缺血预适应”,即在制备心肌梗死模型时,先对前降支进行4 次阻断和再灌注(各持续5 min)之后,再将前降支结扎40 min,结果表明,该方法可使心肌梗死面积减少 75%以上[7]｡1993 年Przyklenk 等[8]研究发现,在犬冠状动脉的前降支结扎之前于回旋支动脉进行4 次阻断和再灌注(各持续5 min),也使得最终心肌梗死面积减少70% ｡这一方法即为目前临床所用远隔缺血适应的雏形｡目前,远隔缺血适应定义为:通过对某一器官或组织(如肢体等)进行反复､短暂的缺血刺激,激发机体内源性抗缺血损伤保护机制,使得该器官或组织以外的其他器官或组织产生对缺血损伤的适应和耐受,提高其抗缺血损伤的能力,从而预防或减轻缺血性损伤[9]｡
根据诱导缺血适应所用缺血刺激与拟保护缺血事件之间的时间先后关系,可将远隔缺血适应分为三种亚型[10]:(1)远隔缺血预适应,即在拟保护的缺血事件发生之前,于肢体等局部组织给予缺血刺激诱导机体产生缺血耐受,以预防缺血性损伤或减轻损伤程度;(2)远隔缺血期(中)适应,即在拟保护的缺血事件发生时,于肢体等局部组织给予缺血刺激,激发机体内源性抗缺血损伤保护机制,减轻缺血损伤程度;(3)远隔缺血后适应,即某器官或组织的缺血事件经过治疗,血流恢复后,在肢体等局部组织给予缺血刺激诱导产生抗缺血损伤因子,降低再灌注损伤等｡但是,在某些特殊情况下,难以具体区分远隔缺血适应的具体类型,此时可统称为远隔缺血适应,其既包含了远隔缺血适应的不同亚型,也包含了不同亚型之间的相互组合｡
从实施方式来看,肢体远隔缺血适应与体外反搏有相似之处,但两者的作用机制不同,体外反搏所用的气囊充气和排气需要与心脏舒张和收缩期同步,通过影响血流动力学,达到防治动脉粥样硬化性疾病的目的[11];而远隔缺血适应实施时所用的气囊充气和排气与心电活动无关,其需要对组织或器官进行持续数分钟(通常为5 min)的缺血刺激,激发机体内源性抗缺血损伤机制,达到防治缺血性脑血管疾病的目的｡尽管远隔缺血适应的作用机制尚未被完全阐明,现有研究表明,体液调节机制､神经传导调节机制及免疫炎性反应调节机制在诱导其内源性保护作用中发挥重要作用,且上述三种机制并非各自独立,而是存在相互交叉和重叠,协同发挥保护作用[12-13]｡
2 远隔缺血适应的适用人群
远隔缺血适应是一种无创性物理治疗技术,具有很好的安全性,因此,在多种类型的缺血性脑血管病中被广泛研究和应用[2,4,13]｡共识不仅推荐远隔缺血适应用于急性缺血性卒中､短暂性脑缺血发作､脑小血管病､颅内动脉粥样硬化性狭窄､烟雾病等疾病的防治,还推荐其用于合并症多､治疗难度大的高龄脑血管病和颅内动脉狭窄的患者,以及辅助支架置入术和内膜切除术治疗颈动脉狭窄｡
对于颅内动脉粥样硬化性疾病(包括大动脉狭窄及脑小血管病变),远隔缺血适应需要持续应用6 ~12个月甚至更长时间才能产生较好的治疗效果｡有研究发现,对于症状性颅内动脉狭窄患者,进行连续300 d､2 次/ d远隔缺血适应治疗,可将卒中复发率由26. 7% (8 / 30)降至7. 9% (3 / 38),缺血区域脑血流灌注改善的患者比例由53. 3% (16 / 30)提高至 76. 3% (29 / 38)[14]｡也有研究对80 岁以上高龄症状性颅内动脉狭窄患者进行研究,结果表明,连续 180 d､2次/ d的远隔缺血适应治疗安全可行,且可将卒中复发率由17. 8% (5 / 28)降至6. 7% (2 / 30)[15]｡对于脑小血管病患者,有研究发现,连续进行12 个月､2次/ d远隔缺血适应治疗可减轻脑白质损伤体积(体积减小绝对值:2. 632 ml 比0. 935 ml,P =0.049),并改善患者视空间和执行能力(评分改善的平均值为0.639 分比0. 191 分,P = 0. 048)[16]｡因此,共识推荐,对于颅内动脉粥样硬化性疾病患者,在常规治疗及危险因素控制的基础上,联合进行 6 ～12个月或更长时间的远隔缺血适应治疗｡
急性缺血性卒中患者发病72 h内应用远隔缺血适应治疗具有较好的安全性和耐受性｡有研究表明,在急性缺血性卒中发病72 h内开始､连续进行7 d或14 d远隔缺血适应治疗,可显著提高缺血区脑组织血流灌注[病变侧相对于镜像侧平均通过时间:(1. 16 ± 0. 36)比(1. 44 ± 0. 41),P = 0. 01],减小发病后90 d时脑梗死体积[(56. 80 ± 23. 08 )ml比(73. 52 ± 31. 63)ml,P = 0. 028],并改善发病90 d时的改良Rankin量表(mRS)评分[(2. 51 ± 0. 68)分比(3. 15 ±0.81)分][17-18]｡此外,也有研究对发病4. 5 h内的疑似急性缺血性卒中患者,在院前转运过程中进行远隔缺血适应治疗,转至医院后对适宜患者进行静脉溶栓治疗,结果表明,远隔缺血适应治疗可降低缺血半暗带内缺血脑组织最终发生梗死的风险(似然比检验,P = 0. 0003)[19];但也有研究发现,对拟行静脉溶栓或机械取栓治疗的急性缺血性卒中患者,与常规治疗相比,在院内应用1次远隔缺血适应治疗对24 h 脑梗死体积进展(0. 30 ml 比0. 37 ml, P = 0. 57)和发病后90 d极好神经功能预后[mRS评分为0 ～1 分;51. 1% (46 / 90)比40.7% (37 / 91), P = 0. 12]并无显著影响[20]｡鉴于远隔缺血适应较好的安全性,共识推荐,对合适的急性缺血性卒中患者应尽早启动治疗,即便是短期的远隔缺血适应治疗,也可能有利于神经功能恢复;对于接受静脉溶栓或血管内介入治疗的急性缺血性卒中患者,无论是院前转运､静脉溶栓后,还是血管内介入治疗前后,应用远隔缺血适应治疗均不增加患者颅内出血及其他并发症风险[19-21],鼓励开展进一步研究以明确远隔缺血适应治疗的有效性｡
对于颈动脉重度狭窄(狭窄率> 70% )支架置入患者,与常规治疗相比,围手术期应用2 ~3周､2次/ d远隔缺血适应可减轻机体炎性反应,降低颈动脉支架术后48 h 内栓塞发生率[15. 87% (10 / 63 )比 41.27% (26 / 63)],且可减小栓塞所致脑损伤体积(中位数:0. 06 ml比0. 17 ml)[22-23]｡在颈动脉狭窄行颈动脉内膜切除术或其他血管外科手术的患者中,术前或术中应用远隔缺血适应治疗,同样具有较好的安全性,不增加术后心肌损伤､认知功能损害等并发症及其他不良事件发生率[24-26]｡共识推荐,对拟行颈动脉支架置入术的颈动脉粥样硬化性重度狭窄(狭窄率> 70% )患者,在术前可应用远隔缺血适应连续治疗2周(双上肢,2次/ d,5个循环/次,每循环包括5 min缺血和5 min再灌注,缺血时阻断肱动脉所用压力为200 mmHg);对于行颈动脉内膜切除术患者,虽然远隔缺血适应治疗具有较好的安全性,但其有效性尚需要进一步研究｡此外,烟雾病患者长期应用远隔缺血适应治疗,不仅可改善脑血流灌注,也可预防缺血性脑血管病事件[治疗前后的卒中发生率:29. 6% (8 / 27 )比3. 7% (1 / 27 ), P = 0.024][27-28]｡
3 远隔缺血适应的临床实施方法､禁忌证及治疗前评估
远隔缺血适应常用的操作方式是利用血压计袖带敷于上肢或下肢,对袖带快速充气加压以阻断肢体动脉血液供应,从而使肢体处于缺血状态,数分钟(通常为5 min)后排气释放袖袋内压力使肢体恢复血液灌注(通常为5 min),如此连续进行3 ～5 个循环｡虽然上述操作可采用传统水银血压计实施,但共识推荐采用自动化治疗设备,以确保远隔缺血适应的标准化､一致性和便捷性｡在临床实践中,远隔缺血适应常在单侧或双侧上肢或下肢进行,尽管目前尚缺乏对比上肢与下肢进行远隔缺血适应优劣的证据,但是考虑选择下肢进行远隔缺血适应可能会对静脉回流造成影响,且下肢为深静脉血栓形成的好发部位,故共识推荐通过单侧或双侧上肢实施远隔缺血适应｡
作为一种无创性物理治疗措施,绝大多数患者对远隔缺血适应具有良好的耐受性,即使是重症脑血管病患者应用远隔缺血适应也有较好的安全性和可行性[21]｡虽然多项研究报道其可能出现疼痛､麻木､冷感等肢体缺血的不适表现及袖带接触部位局部皮下散在出血点等不良反应[14-16,22],但目前尚无相关严重不良事件报道｡受操作方式等因素的影响,远隔缺血适应并非适用于所有人群,共识推荐,在上肢实施远隔缺血适应时,应排除上肢软组织损伤､肢体畸形和血管损伤等情况,并确保患者收缩压不超过200 mmHg,以及避免在锁骨下动脉重度狭窄(狭窄率> 70% )一侧实施远隔缺血适应;在下肢实施远隔缺血适应时,应排除下肢血管病､踝臂指数<0.7､肢体畸形及伴有肢体软组织损伤等状况;对于有深静脉血栓形成､外周血管病和周围神经病病史的患者,应慎重选择下肢实施远隔缺血适应｡
共识推荐,在远隔缺血适应前应进行常规的体格检查,完善体质量指数､血液检验及心电图检查,排除上述不适合进行远隔缺血适应治疗的情况｡对于急性缺血性卒中患者,任何时间上的延迟都可能影响患者预后[29],因此,共识着重强调,对于拟行静脉溶栓或血管内介入治疗的急性缺血性卒中患者,在血管开通前可直接实施远隔缺血适应,避免评估导致时间上的延误,影响患者的治疗及预后｡
4 问题与展望
虽然远隔缺血适应在防治缺血性脑血管病方面具有良好应用前景,但其在研究和临床应用中也存在一些困境｡首先,缺乏反映远隔缺血适应治疗效果的特异性生物标志物,而血液学､影像学和临床结局等指标难以反映远隔缺血适应的即时作用效果｡其次,远隔缺血适应的最佳治疗方案不明确,最适宜的缺血-再灌注次数､时间､所用压力等参数和治疗时程仍不清楚｡因此,进一步深入研究远隔缺血适应作用机制,对于寻找反映其疗效的特异性生物学标志物具有重要意义,而确切的疗效评判方法是明确远隔缺血适应治疗关键参数的前提条件｡尽管存在上述问题和不足,远隔缺血适应对颅内动脉粥样硬化性狭窄､脑小血管病､急性缺血性卒中等多种缺血性脑血管病的防治效果明确[14-16],其在其他类型缺血性脑血管病中的作用仍需要继续探索｡
参考文献 请见原文
