2019年7月接诊一例来自山东省聊城市9岁女性患儿(137cm，30kg)，主诉：突发头痛伴恶心呕吐1月余。患儿于2019年6月突发头痛、恶心、呕吐，当地就诊，影像学检查提示颅内多发占位，多家医院治疗后无明显好转(具体不详)，遂进京来我院就诊。门诊查体示：神清语利，自主体位，精神状态好，神经系统查体未见阳性体征。头颅CT/MRI显示颅内多发占位，淋巴瘤可能性大(图1)，于我院给予激素治疗，效果不明显。
图1.首诊时头颅CT显示：右额顶皮层可见团块状高密度影，密度均匀，边界尚清，大小约18X17X25mm;头颅MRI显示：右额顶叶皮层及皮层下可见多发结节，等T1等T2、FLAIR混杂信号影，边界欠清，强化明显，瘤周片状水肿影。
因此，于2019年7月17日行右侧额顶病变开窗活检术，病理提示：促纤维增生性节细胞胶质瘤可能性大，术后回当地治疗(具体不详)。
2020年4月，活检术后9个月来院复查，显示颅内多发占位，右侧三角区病灶明显增大，其余病灶稳定(图2)，遂于2020年4月24日在全麻下行右侧三角区入路肿瘤切除术，手术顺利，右三角区病变全切，术后病理显示：炎症性肌纤维母细胞瘤，术后10天患儿顺利出院，继续回当地后续治疗。
图2.活检术后九个月，复查头颅CT/MRI显示，右侧三角区病变明显增大，即行手术切除。
2020年12月，患儿突发左侧肢体抽搐，复查头颅CT/MRI显示右侧三角区前次术腔毗邻区新增病灶，瘤周水肿明显，其余病灶稳定，鉴于新发病灶进展快，水肿明显，对侧肢体抽搐，脑电图提示右侧额颞顶异常棘波，手术指征明确，于2020年12月3日行右侧三角区原切口扩大开颅肿瘤切除术。手术顺利，新增肿瘤全切，术后病理回报：炎性细胞浸润，主要为浆细胞，结合病史，不除外炎性肌纤维母细胞瘤;免疫组化：GFAP(脑组织+)，S100(脑组织+)，CK(-)，SMA(+)，Desmin(血管+)，CD34(血管+)，Ki-67(10-30%)，CD38(+)，Kappa(+)，Lambda(+)。基因检测提示：ALK阴性，TFG-ROS1融合。术后患儿恢复好，鉴于患儿颅内多发肿瘤，增生活跃，嘱肿瘤科会诊，建议激素辅以靶向药物治疗，随诊中。
图3.右侧三角区病变切除术后8个月，患儿突发对侧肢体抽搐，复查头颅CT/MRI显示原术腔毗邻区新增病灶，水肿明显，拟再次手术切除，切除新增病变。
图4.术中照片，A暴露肿瘤，B肿瘤全切。
图5.术后复查头颅CT/MRI显示新增病变切除满意。
治疗体会
炎症性肌纤维母细胞瘤（Inflammatory Myofibroblastic Tumor，IMT），是一种间充质肿瘤，其病因和发生机制尚不清楚。它有许多不同的名称，包括炎症性假瘤、浆细胞肉芽肿、纤维性黄色瘤、黄色瘤性假瘤、假肉瘤、肌纤维母细胞增生、炎症性肌纤维组织细胞增生和肌纤维母细胞瘤等，是非常罕见的一类疾病。IMT于1939年作为肺部病变首次报道，它不是单一实体1，可发生于身体的任何部位，包括肺、肠系膜、网膜、腹膜后、纵隔、泌尿生殖道、头部、肝脏、脾脏、甲状腺、上呼吸道、头部和颈部，肺部和肠系膜更好发2-7。IMT的真实发病率和流行率很难估计，因为疾病的定义和命名仍在演变8。
中枢神经系统IMT (IMT-CNS)更为罕见，多为女性儿童或青少年9，临床症状非特异性7，影像学在CT上类似软组织肿块，通常是等密度或稍高密度；在MRI上，T1像表现为不同的信号强度，T2像表现为等信号或高信号10，因此，IMT的诊断最终依靠组织病理分析。IMT起源于间充质组织，涉及梭形细胞并伴有浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞的炎症浸润；免疫染色显示平滑肌肌动蛋白(SMA)，肌特异性肌动蛋白，肌间线蛋白, 钙调蛋白，细胞角蛋白，间变性淋巴瘤激酶(ALK)和/或波形蛋白染色阳性9。
随着ALK基因重排和融合的发现，IMTs的概念从一个良性反应过程转变为良恶性之间但很少转移的肿瘤11,12。约50%的病例发现ALK基因位点在2p23上重排，导致酪氨酸激酶的结构性激活，报道的融合成分包括tpp3 /4、CLTC和RANBP2基因。此外，ALK阴性IMTs有一个子集与ROS-1基因或PDGFR b基因融合8,9,11,12。Pascual-Gallego13等报道了大约100例IMT-CNS患者中19例出现进展或复发。Chuah14等报道了第一例伴有肉瘤局部复发的IMT-CNS病例，该病例波形蛋白和ALK呈阳性。这种脑实质的恶性转化提示了该病的侵袭性行为和不良预后15。肺和肺外IMT的复发率在2%到25%之间，而发现远隔部位转移的患者不到5%。然而，IMT-CNS似乎有较高的复发率16,17。据犹他大学医学院的Coffin等报道18，ALK基因表达与局部复发有关，而与远处转移无关，这可能是中枢神经系统外IMT的预后指标。与ALK阴性表达相比，ALK过表达与IMT-CNS的高复发率相关(分别为33%和9%)。然而，由于IMT-CNS罕见，ALK反应性与IMT-CNS患者侵袭性行为/不良预后之间的关系尚未阐明19。
本例患儿基因检测仅发现TFG-ROS1融合，并未检出其他异常，属于ALK阴性的IMT-CNS。丹麦哥本哈根大学附属医院基因组医学中心Maria Rossing教授团队联合多机构在一例非典型脑膜瘤的儿童患者中检出TFG-ROS1融合突变，该患儿曾在14个月的时间里经历6次手术，效果均不理想，肿瘤生长依旧旺盛。该患儿的基因检测结果提示TFG-ROS1融合，表明ROS1信号通路的改变驱动了肿瘤的生长。该患儿参与克唑替尼二期临床试验，实现部分缓解，缓解期持续 14 个月20。本例患儿出现TFG-ROS1融合，可能是其进展迅速的重要原因。
广东省中医院肿瘤科曾报道过一例22岁女性罹患腹腔内IMT，基因检测提示ALK阴性，TFG-ROS1融合，患者赛立替尼治疗后效果良好21。该病例提示，使用小分子抑制剂针对这种ROS1融合突变进行治疗，有望成为携带这种基因突变的IMT患者的有效治疗方法，但这需要在临床试验中进一步得到验证。
由于IMT-CNS的临床过程总体偏良性，手术治疗仍是首选。放疗结合糖皮质激素治疗也广泛应用于复发或不能切除的病例22,23。伦敦大学医学院国家神经病学和神经外科医院的Carswell和Chataway24报道了一例IMT-CNS患者，使用皮质类固醇长期治疗成功。美国哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所的James E. Butrynski等人报道，针对ALK过表达的IMT患者，采用ALK抑制剂（克里唑替尼、赛瑞替尼、艾乐替尼），疗效满意25。然而，由于血脑屏障的存在，这些ALK抑制剂在IMT-CNS中的作用仍不完全清楚，尚需进一步研究。
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