女,39岁,以“间断发热3 年,左侧肢体麻木1 月余”于2020年9月5 日收住郑州大学第二附属医院神经内科｡患者既往体健,已婚,孕1产1,无早产､流产､产后出血病史｡无类似疾病家族史｡入院前3年,患者劳累后出现持续发热,体温波动在37.3 ~ 38.0 ℃ ,伴咳嗽､咳白色黏痰,并有双下肢水肿､关节疼痛,无盗汗､消瘦､乏力等症状,当地诊所以“上呼吸道感染”给予治疗(具体不详),症状无明显改善｡治疗1个月后,患者出现口周麻木､视物变形,2017 年 5月21日就诊于当地某三甲医院｡头部MR T2液体衰减反转恢复(FLAIR)序列示,右侧大脑脚､延髓及双侧海马呈高信号(图1a,1b),增强扫描示部分边缘强化(图1c,1d)｡头部MR波谱成像示,右侧脑干病变区N-乙酰天门冬氨酸峰､胆碱峰减低,胆碱峰与肌酸峰的比值高于对侧的正常部位,不支持肿瘤的典型表现,考虑为脑干部位的病毒性脑炎｡行腰椎穿刺术,脑脊液检查结果示,压力110 mmH2O,蛋白 808.1 mg / L,免疫球蛋白G 160 mg / L,余脑脊液常规及生化未见异常｡血清免疫球蛋白G 9450 mg / L,单纯疱疹病毒免疫球蛋白G阳性,抗核抗体､抗可提取的核抗原抗体､抗中性毒性脑炎,给予抗病毒､营养神经等治疗｡共住院15 d,出院时口周麻木､视物变形症状有所好转,但仍有发热､下肢水肿｡入院前2年,患者双下肢出现弥漫性网状青斑｡入院前 6个月发热自行好转｡入院前1 月余,患者突发左侧肢体麻木,持续约1 min后自行缓解,2 ~ 3 d后上述症状再次发作,约1 min后自行缓解,未行诊治｡入院前20 d,患者于休息时突发头晕､视物旋转,伴剧烈呕吐､心慌等不适,持续约2 min自行缓解,共发作2 次,无头痛､晕厥,无耳鸣､耳闷､听力下降｡入院前5 d,患者突发右眼右上象限视野暗点,伴左侧肢体轻微麻木｡为进一步诊治,于2020 年9 月5 日就诊于我院｡体格检查:血压128 / 72 mmHg,心率68 次/ min,心律齐,未闻及杂音｡双下肢可见弥漫分布的网状青斑,无溃疡､萎缩,无触痛,压之不褪色(图2)｡神经系统体格检查:神清语利,双眼视力减退(右眼0.01,矫正后无提高;左眼0.02,矫正1.00),粗侧右眼同向偏盲,余颅神经检查正常｡四肢肌力､肌张力､浅反射正常,四肢腱反射稍亢进｡共济运动正常,闭目难立征加强试验阳性｡左侧肢体痛温觉减退｡脑膜刺激征阴性,病理反射未引出｡入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分3 分｡血尿素3.2 mmol / L,血尿酸 229.68 μmol / L,血肌酐49.68 μmol / L｡血常规､肝功能､甲状腺功能､血脂､电解质､心肌酶未见异常,尿白蛋白､α1 微球蛋白､β2微球蛋白､免疫球蛋白及糖蛋白定量试验未见异常,血清C反应蛋白､补体､冷沉淀球蛋白､冷凝集素等未见异常｡抗核抗体1∶ 320(参考值:< 1∶ 100),抗核小体抗体(± ),抗磷脂抗体､肌炎抗体谱等均阴性｡脑脊液常规､生化均未见明显异常,寡克隆区带(- )｡血清及脑脊液中自身免疫相关性脑炎抗体:N-甲基-D-天冬氨酸受体､α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑受体､γ-氨基丁酸受体､接触相关蛋白2､富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体均阴性｡血清中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病抗体:抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体､水通道蛋白4抗体均为阴性,但在每种细胞膜上均可见异常荧光信号｡入院后心电图､心脏及肝胆胰脾肾彩色多普勒超声､24 h动态血压监测､24 h脑电图均未见异常｡眼底血管造影示,右眼视网膜中央动脉分支闭塞(图1e)｡前庭功能检查:眼震视图示,视跟踪试验低频Ⅱ型､高频Ⅲ型,视动性眼震右侧明显下降;甩头及前庭肌源性诱发电位无明显异常｡头部 MRI示,双侧半卵圆中心､双侧侧脑室旁白质区多发缺血灶(图1f ~ 1h),右侧额叶侧脑室前角旁软化灶(图1g,1h),双侧海马形态信号未见明显异常｡MR血管成像(MRA)示,大脑后､大脑中动脉以及远端分支多发狭窄(图1i)｡临床诊断为Sneddon综合征｡予甲泼尼龙120 mg 静脉注射1次/ d,连用6 d后减至60 mg 1次/ d,14 d后改为口服泼尼松50 mg晨起顿服｡逐渐减量至停用,激素治疗总疗程4个月｡低分子肝素钠5 000 U皮下注射,14 d,并给予改善循环､营养神经等药物治疗｡20 d后,肢体麻木症状明显减轻,双下肢色斑变淡,右侧视野缺损较前明显改善｡共住院27 d,出院时NIHSS评分0分｡出院后,口服阿司匹林100 mg行长期抗血小板聚集治疗｡出院1个月时电话随访,网状青斑无加重,无新发神经系统缺损症状｡出院3个月时电话随访,改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)评分0分｡

Sneddon综合征的发病机制尚不清楚,而中小动脉血栓形成､血管炎､自身免疫性疾病被认为是可能的致病机制^[4]｡有研究报道,Sneddon综合征可分为特发性Sneddon综合征､与抗磷脂抗体有关的Sneddon综合征､与有或无抗磷脂抗体的系统性红斑狼疮有关的Sneddon 综合征^[5]｡ Sneddon综合征患者病理学特征主要为中小动脉闭塞,主要累及大脑和皮肤^[6-7]｡神经系统症状无特异性,以缺血性卒中或短暂性脑缺血发作最为常见,主要表现为感觉､运动障碍或失语,其他症状包括头痛､眩晕､视觉障碍及癫痫等均有报道,脑出血极为少见^[8-10]｡由于以中小动脉受累为主,症状通常并不严重,遗留的病灶和症状十分轻微^[8-9],然而脑缺血事件常反复发生,可致多发腔隙性脑梗死,晚期会出现认知功能下降,甚至血管性痴呆^[10]｡除神经系统症状外,高血压病､肾脏疾病､心脏瓣膜病(以二尖瓣､主动脉瓣受累为主)也较常见,其中高血压病及心脏瓣膜病的患病率可达50% ,甚至更高^[4,6]｡影像学检查主要依赖于头部MRI,但无特异性,常见的表现为皮质下白质区多发T2加权成像(T2 weightedimaging,T2WI)高信号小病灶^[6,8-9,11]｡此外,皮质萎缩也是常见的表现^[6]｡MRA及全脑DSA可有中､小颅内动脉狭窄和(或)闭塞,有时还有软脑膜和硬脑膜侧支网络形成^[6]｡

网状青斑通常早于神经系统症状数年,极少情况下发生于神经系统症状之后,表现为不规则花环状的淡红色､青色或青紫色网状结构^[10]｡网状青斑是动脉闭塞后引起静脉反应性扩张､血流瘀滞所致^[7],按压网状青斑后不会褪色,皮温升高时仅有轻微改善^[10]｡

目前对Sneddon综合征的诊断尚无明确标准,主要根据患者的临床症状以及实验室､影像学､病理学检查结果诊断,可参考以下标准:(1)皮肤广泛网状青斑,皮肤活检具有典型的组织病理学表现和局灶性神经功能缺损症状;(2)短暂性脑缺血发作或卒中病史,以及头部MR T2WI呈现小的高信号病灶^[8]｡

与大多Sneddon综合征患者的病程不同,本例患者首次发病前有上呼吸道感染病史,1 个月后出现了脑病症状,结合影像学表现,考虑病毒性脑炎的可能性大｡随后,患者逐渐出现了双下肢网状青斑､反复的短暂性脑缺血发作及继发性脑梗死的典型Sneddon综合征表现｡与以往文献报道不同,本例患者以疑似病毒性脑炎为首发症状,可能由于自身免疫功能异常引起了脑血管损害,同时合并脑实质受累,但因本例患者发病之初未行脑血管影像学检查,且皮肤表现晚于神经系统症状,故首先考虑为病毒性脑炎｡本例患者头部 MRI在T2WI上表现为皮质下多发高信号,MRA示小动脉多发狭窄,符合Sneddon综合征患者小动脉受累的特征,但较为罕见的是本例患者颅内大血管也同时受累｡曾有研究报道了1例Sneddon综合征患者表现为大脑后动脉支配区域较大面积脑梗死^[12]｡此外,本例患者另一特征为伴视网膜中央动脉分支闭塞,出现了视野缺损｡国外有Sneddon综合征伴视网膜中央动脉闭塞的报道,且认为二者有直接关系,年轻患者突然出现视网膜中央动脉闭塞应考虑Sneddon综合征的可能^[13-14]｡我们分析认为,在排除颈内动脉栓子脱落､高血压病､糖尿病､肾脏疾病､缺血性心脏病､脑血管意外等可致视网膜中央动脉闭塞的危险因素后,本例患者视网膜动脉闭塞与Sneddon综合征有关｡

Sneddon综合征还需与其他几种可以导致网状青斑的疾病相鉴别,如结节性多动脉炎､抗磷脂抗体综合征､系统性红斑狼疮､冷冻球蛋白血症等｡中枢神经系统脱髓鞘疾病､自身免疫相关性脑炎､中枢神经系统血管炎等也可表现为神经功能缺损症状｡结节性多动脉炎的临床表现包括可触及的皮下结节､网状青斑和皮肤溃疡等,但与本例患者的皮肤症状不同｡除了系统性红斑狼疮,上述疾病的鉴别基本可通过实验室检查排除｡尤其需要注意的是,Sneddon综合征需与系统性红斑狼疮和Susac综合征进行鉴别｡系统性红斑狼疮活动期有90%的患者可表现低､中等程度发热,常合并多器官受累,也可累及中枢神经系统,常有抗核抗体､抗磷脂抗体等多种自身抗体异常｡本例患者的病程中,除神经系统外,无其他系统受累的表现,自身抗体筛查只有抗核抗体检测结果异常,不支持系统性红斑狼疮的诊断｡但Sneddon综合征可能是不同疾病的常见临床表现,可能是原发性,也可能是由于自身免疫相关的继发性疾病^[15]｡本例患者的血清和脑脊液中均可见异常荧光信号,考虑是系统性自身抗体,分析本例可能是与系统性红斑狼疮或未分化的结缔组织病相关的继发性Sneddon综合征｡Susac综合征是一种罕见的累及脑､视网膜和内耳小动脉的自身免疫性疾病,也好发于中青年女性,并且可有眩晕发作及颅内缺血灶^[16],与本例患者的临床特点相似｡但二者的不同点在于,Susac综合征是脑和视网膜微血管受累,故影像学表现为累及胼胝体及侧脑室旁微梗死灶,呈“雪球征”^[16],在眼底造影时即可发现累及视网膜分支动脉,且很少出现视野缺损^[17],因此,Susac综合征可被排除｡

Sneddon综合征常规治疗方案是使用抗凝或抗血小板聚集药物｡一项回顾性研究报道中,对于抗磷脂抗体阴性患者首选抗血小板聚集治疗,抗磷脂抗体阳性患者抗凝治疗较抗血小板聚集治疗预后好,每年随访脑血管事件发生次数分别为0.06 次和0.5 次^[10]｡

一项对64 例抗磷脂抗体阴性的 Sneddon综合征患者进行研究表明,抗血小板聚集与抗凝治疗效果的差异有统计学意义^[6]｡戒烟､减少口服雌激素避孕药可能有助于预防神经功能缺损症状的发生,可应用前列地尔以缓解､治愈､预防皮肤症状^[18]｡本例患者使用激素､抗凝及抗血小板聚集药物治疗有效,而激素和免疫抑制剂可能对改善认知障碍有所帮助^[19]｡

综上所述,Sneddon综合征是一种罕见的疾病,当患者出现肢体广泛网状青斑及卒中或短暂性脑缺血发作时应考虑本病,但当首发症状不典型时,如本例患者以疑似病毒性脑炎起病,应及时进行脑血管影像学检查,若存在狭窄或闭塞,要注意与Sneddon综合征鉴别,防止误诊漏诊,及时正确诊治以助于患者良好的预后｡