《Best Practtice & Research Clin Endocrinology & Metabolism》杂志 2021 年1月刊载[Jan;35(1):101513. ]University of Cambridge, and National Institute for Health Research Cambridge Biomedical Research Centre, Addenbrooke's Hospital,的Russell Senanayake, Daniel Gillett, James MacFarlane,等撰写的综述《促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征的新型定位方法。New types of localization methods for adrenocorticotropic hormone-dependent Cushing's syndrome》 (doi: 10.1016/j.beem.2021.101513.）。

内源性库欣综合征(CS)的治疗通常涉及两个关键步骤:(i)确认自发性高皮质醇症和(ii)定位病因以指导治疗。促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性库欣综合征(CS)最常见的原因是垂体促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，它可能很小，以至于无法通过常规磁共振成像(MRI)检测到。虽然生化测试(例如，促肾上腺皮质激素刺激；地塞米松抑制）提供了促肾上腺皮质激素超量的肯能来源，双侧岩下窦置管可更准确地区分垂体驱动的库欣综合征（CS） [库欣病(CD)]与异位ACTH综合征[EAS，例如，由于支气管或胰腺神经内分泌肿瘤(NET)所致]。在库欣病患者中，40-50%的患者可能在标准临床MRI上看不到垂体腺瘤(PA)。在这些受试者中，可选择的MR序列(例如，动态、容积、流体衰减反演恢复)和更高的磁场强度(7T >3 T >1.5T)可能有助于肿瘤定位，但有识别偶发性（coincidental）(非病因性non-causative)垂体病变的风险。因此，分子成像越来越多地被应用于检测小的分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的垂体腺瘤（PA），复合杂交（hybrid）成像[例如，正电子发射断层扫描(PET)与MRI]可以精确定位放射性示踪剂(如11C -蛋氨酸)摄取部位。同样，在初始横断面成像中缺失的小的分泌促肾上腺皮质激素的神经内分泌肿瘤（NETs），可以通过PET示踪剂靶向异常的糖代谢(如18F -氟脱氧葡萄糖)、生长抑素受体(SSTR)表达(如68Ga-DOTATATE)、摄取胺的前体物质(如18F-DOPA)或氨基酸(如11C -蛋氨酸)的摄取。因此，对ACTH依赖性库欣综合征（CS）的现代治疗应该在拥有支配一系列具有代表性的和功能成像技术的专科中心进行（ideally be undertaken in specialist centers which have an array of cross-sectional and functional imaging techniques at their disposal.）。

库欣综合征(CS)仍然是一种具有挑战性的诊断和定位条件，许多患者进行了长期或无结果的（inconclusive）调查，从而导致治疗不理想（result in suboptimal management）。因此，应在早期将怀疑有CS的患者转诊到具有适当专业知识的内分泌中心，包括获得现代具有代表性的（cross-sectional）、介入和分子(功能/核)成像。

一旦确定了CS的诊断，治疗的下一个关键步骤就是确定皮质醇增多症是由于促肾上腺皮质激素(ACTH，corticotropin)引起的，还是与促肾上腺皮质激素无关。在后一种临床背景下，当使用外源性皮质类固醇被排除在外时，借助横断面肾上腺成像[计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)]迅速识别潜在原因，最常见的是单发分泌皮质激素的肾上腺腺瘤（solitary cortisolsecreting adrenal adenoma），但也可发现肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma，ACC)或双侧微或大结节性疾病。在大多数肾上腺自主性的病例（cases of adrenal autonomy）中，横断面成像的解释是直接的；然而，可能需要对某些患者进行额外的研究，例如确定疑似ACC的分期，或排除双侧肾上腺肿块中伴随对侧无功能结节的单侧产生皮质醇源的可能性（to exclude the possibility of a unilateral source of cortisol production with a coincidental contralateral non-functioning nodule in a patient with bilateral adrenal masses）。

相比之下，区分ACTH依赖性库欣综合征（CS）——垂体促肾上腺皮质激素细胞腺瘤[库欣病(CD)]与异位ACTH综合征(EAS)的两个主要原因——可能更加困难。大多数促肾上腺皮质激素细胞腺瘤是微腺瘤，直径通常只有几毫米，这使得常规临床垂体MR序列检测具有挑战性。事实上，一些系列研究，包括那些来自经验丰富的中心的研究，已经报道当使用标准临床序列时，在40-50%的库欣病中无法可靠地检测出垂体腺瘤(PA)。此外，真正的垂体意外偶发瘤[虽然可能不像文献中所提到的那样常见]可能会混淆对横断面影像学发现的解释，并导致非治愈性干预。异位ACTH综合征（EAS可能面临类似的挑战），因为分泌ACTH的神经内分泌肿瘤(NETs)体积很小，无法在CT和MRI上检测到。

对于大多数ACTH依赖性库欣综合征（CS）患者，完全手术切除仍然是治疗的选择[例如，经蝶窦手术(TSS)治疗库欣病；EAS中分泌促肾上腺皮质激素神经内分泌肿瘤接受胸部或胰腺手术]。然而，遗憾的是，接受手术治疗的库欣病缓解率差异很大(65-90%的患者)，早期和晚期复发都是公认的。尽管有其他控制高皮质醇增多症症的方法[包括药物治疗]。例如，用第二代生长抑素受体配体(SRL)治疗或垂体放疗治疗库欣病;对任何原因引起的库欣综合征使用类固醇生成抑制剂或双侧肾上腺切除术]，它们可能与额外的并存疾病(例如，SRL诱导的高血糖症)和显著的(通常是长期的)经济成本相关。

因此，对于采用更敏感和更特异的成像策略，以允许更有效的有针对性的手术干预库欣病和在适当的时候，干预异位ACTH综合征（EAS），有相当大的兴趣。在这里，我们回顾了目前的肿瘤定位方法，结合横断面(解剖上)，介入性(静脉采血)和核医学(分子/功能)模式，并考虑到新兴技术如何可以帮助肿瘤定位，因此，如果治疗不佳，对于仍然存在显著的额外致死致残率的情况，可以提供更好的手术结果。

促肾上腺皮质激素细胞肿瘤约占所有内源性库欣综合征（CS）患者的三分之二，在某些人口统计学群体(如年轻女性患者)中是主要原因。因此，对于年轻女性出现ACTH依赖性皮质醇增多症，其潜在的恶性肿瘤没有相关特征，且垂体MRI显示明显的垂体腺瘤(直径>6mm)，直接进行垂体探查是合理的。然而，由于大多数促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的大小<5毫米，通常需要进行额外的研究(i)以确定促肾上腺皮质激素超量的中心来源，(ii)以帮助显示可疑的罪犯病变（the suspected culprit lesion）。在一些中心，通过外周CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）和/或高剂量(8mg)地塞米松试验寻求进一步的中心病因生化确证（further biochemical corroboration of a central etiology），但这些试验的敏感性和特异性可能会产生不一致的结果。与此同时（In parallel），一些临床医生还例行对颈部、胸部和腹部进行横断面成像，以排除ACTH的明显的非垂体来源，但这种方法也需要仔细加以考虑，因为它不仅增加了电离辐射暴露，而且引入了识别无关的偶然发现的风险。

因此，我们目前的做法是根据临床情况调整最初的成像策略。例如，对一名年轻女性患者中，我们首先进行垂体MRI检查(具体序列见下文)，以发现较大的微腺瘤/明显的大腺瘤。如果没有这种异常，我们进行双侧岩下窦置管(IPSS)(见下文)。相比之下，在年龄较大的男性受试者中，EAS的可能性更大(例如终身吸烟者)，我们对横断面体部成像作为ACTH依赖性库欣综合征（CS）检查的第一步的门槛较低。

双侧岩斜窦置管（IPSS）(特别是同时进行CRH刺激时)在区分垂体库欣和异位ACTH分泌方面具有很高的准确性，据报道敏感性和特异性在90 - 95%之间。假阳性和假阴性研究的潜在原因已得到确认，但在大多数患者中，IPSS可以可靠地确认或排除垂体来源。相比之下，它在定位促肾上腺皮质细胞腺瘤的位置(右、中、左)(在后续手术中得到确定)方面的临床应用有限，至少部分反映了静脉引流中公认的解剖变异。IPSS也是侵袭性的，只有在有经验的介入放射影像科医生的专科中心才能使用。使用去氨加压素刺激作为CRH的替代，测量血清泌乳素(作为成功双侧置管的指标)，以及从海绵窦采样(CSS)都被报道为增加IPSS效用的方法，但目前大多数中心并不仅仅依靠IPSS对鞍内肿瘤进行定位。

标准临床磁共振成像

在大多数中心，结合(快速)自旋回波[(F)SE] T1-[±钆(Gd)增强]和T2加权序列对鞍区和鞍旁区成像，在冠状面和矢状面显示结果。然而，较小的微腺瘤可能会逃避检测，特别是使用较低场强[1.5T (T)] MRI时，层厚间距为2-3 mm，假阴性率高达50%。这在库欣病（CD）中是一个特别的问题，因为大多数促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的最大直径<5mm(图1和图2)。因此，我们建议3T MRI在筛查小的/隐匿性微腺瘤时，2mm的层间距应该是最低的成像规格。

动态(增强)MRI (dMRI)

动态垂体成像包括在注射对比剂后不久开始在间隔1-2分钟内每10-20 s重复采集数据(图1)。尽管早期的研究得出了不同的结果，但与现有的诊断方法相比没有明显的优势，最近的一项研究报告，经手术证实的库欣病患者的偏侧准确率为88.6%；此外，在dMRI上的阳性发现和高剂量地塞米松后24小时尿中游离皮质醇(UFC)抑制>50%的患者中，作者得出结论，IPSS对确定库欣病的诊断方面没有额外的获益。

图1.29岁女性伴新发库欣病的促肾上腺皮质激素微腺瘤的定位。a-b标准T1加权SE MRI对比前后增强，显示鞍底轻微凹陷(左)，非对比序列上可能有相应的局灶性病变(黄箭头)。c-g动态MRI显示左半侧垂体延迟增强(d-f黄色箭头)，与该位置的微腺瘤一致;然而，在腺体右侧类似的延迟强化区域也很明显(黄色箭头)。h-j FSPGR增强MRI未发现明显病变。kem杂交11C -蛋氨酸PET/MR显示蝶鞍左侧有一小块区域的局部示踪剂摄取增加(黄色箭头)，其余腺体的生理示踪剂摄取均匀;在随后的经蝶窦手术中，在11C -蛋氨酸PET/MR和动态MRI上所确定的位置切除了左侧2毫米促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(经组织学证实);患者术后>2年仍处于缓解期。关键词:FSPGR，快速衰减梯度回波;Gad,钆剂;Met-PET /MR,11 C-蛋氨酸PET /;s,秒;SE,自旋回波。

容积梯度回波(recalled-echo)(3D-GRE) MRI

使用梯度回波[例如，扰相梯度回波(SGE)/(快速)扰相梯度回波(FSPGR/SPGR)]进行的容积MRI能够采集鞍区薄层(例如1毫米)截面。有几组研究报告称，与标准和动态MRI相比，小的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的检测灵敏度(50-80%)有所提高(图2)。事实上，在我们的经验中，dMRI只是偶尔识别微腺瘤，在3D-GRE上不明显(图1)。最近，Lang和同事报道了稳态(CISS)序列用于检测库欣病中的垂体腺瘤的潜在效用。CISS是一种高空间分辨率的快速T2梯度回波序列，强调T2值和水分信号，适用于评估被脑脊液(CSF)包围的小结构。尽管总体而言，CISS的表现与T1加权成像相当，但在12例患者中，有2例患者能够定位在T1序列上不易显示的微腺瘤。

图2.25岁伴有新发库欣病的促肾上腺皮质激素微腺瘤的梯度回波增强可见。A-d标准T1加权SE MRI平扫和钆剂对比后显示模棱两可的结果。e-f然而，钆剂增强FSPGR MRI显示一个清晰的微腺瘤，位于蝶鞍右侧后下方(黄色箭头)。关键词:FSPGR，快速衰减梯度回波回波Gad,钆剂;SE,自旋回波。

液体衰减反转恢复(FLAIR) MRI

大多数MRI方案依赖于延迟对比增强(即延迟对比内洗[delayed contrast wash-in])来显示微腺瘤。Chatain和他的同事们报道了增强后FLAIR MRI的潜在互补特性，使其能够检测延迟对比剂洗脱(contrast washout)。23例经蝶窦手术确诊的库欣病患者，术前获得对比后3D-GRE和FLAIR序列。总体而言，3D-GRE在检测组织病理学证实的、定位一致的微腺瘤方面具有优势(75% vs 50%的敏感性)。然而，在5例3D-GRE阴性的受试者中，FLAIR识别出一个局灶强化区域，其中4例在随后的手术中证实为促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。这些结果表明，结合3D-GRE和FLAIR序列可以提高对库欣病中促肾上腺皮质激素微腺瘤的检测。

超高场强磁共振成像

超高场强MRI(静态场强为7T或更高)与1.5T或3T系统的常规MRI相比，具有更好的信噪比和对比度比。因此提出了7T MRI可能增加微腺瘤的检测率,尤其与库欣病相关。为了支持这一点,对疑似库欣病患者的两个小规模的试点研(和之前的阴性或模棱两可的成像)使用7 TMRI分别在5例受试者中的4例 和10例受试者中的9例识别出局灶强化区域。然而，在随后的组织学检查中，并不是所有这些影像学异常都被证实为促肾上腺皮质激素细胞肿瘤(分别为3/4和7/9)，这给出一个重要的提醒，随着更多的偶发病变被发现，越来越多的高分辨率成像可能会带来额外的挑战。

增强MRI敏感性的替代方法

CRH-兴奋 MRI。虽然大多数促肾上腺皮质激素细胞肿瘤保留对CRH的敏感性,在一个小型前瞻性研究比较1.5 T磁共振成像与3 T磁共振成像与3 T MRI伴之前的CRH兴奋(1微克/公斤,最大 100微克,成像前20分钟),在由于微腺瘤，确诊或疑似库欣病的受试者中发现使用CRH没有额外的获益。然而，正如预期的那样，3T MRI显示优于1.5T MRI。

数据处理/分析。人们对如何通过人工神经网络和深度学习算法使现有协议/数据集的价值最大化的兴趣日益浓厚。事实上，这些领域的进展，而不是新MR序列的发展，可能会在促肾上腺皮质激素微腺瘤的检测方面产生最大的变化。

虽然在前一节中概述了一些进展，但一亚组促肾上腺皮质激素细胞瘤在MRI上仍未被发现，经蝶窦手术也没有明确的术前目标。同样，在经初始主要的（primary）手术后持续或复发的患者中，可能很难区分术后改变和小体积疾病。在这些情况下，分子成像具有确认/否认功能性组织的部位的能力，可以提供额外的信息来指导手术或其他确定性治疗(如立体定向放射外科)。

18F-FDG是一种广泛使用的PET示踪剂，在肿瘤实践中广泛使用。它利用了Warburg效应，即肿瘤细胞的代谢重编程有利于糖酵解途径中的葡萄糖利用（there is metabolic reprogramming of tumor cells tofavour glucose utilisation within the glycolytic pathway）。在因其他目的进行扫描中鞍区偶发灶性摄取18F-FDG占<1% ；与此一致的是，有许多偶然发现所有亚型垂体腺瘤的病例报道。然而，到目前为止，未能在库欣病中常规临床应用18F-FDG，其检测小肿瘤的能力可与标准的临床MRI相媲美，但低于容积成像。最近，Boyle和他的同事已经证明在18F-FDG之前行CRH兴奋可能会增加检出率，但是还需要进一步的研究来证实这些发现。

11C -蛋氨酸通过L型氨基酸转运体1 (LAT1)穿过质膜，可用于所有垂体腺瘤亚型的成像。2005年至2021年，已有88例患者针对库欣病接受11C -蛋氨酸PET(主要是PET/CT)，检测敏感性在60 - 100%之间。11C -蛋氨酸PET/MR或11C -蛋氨酸PET/CT与MRI共同配准(Met-PET/MR CR)的混合成像似乎提供了额外的好处，可以更准确地定位据灶示踪剂摄取部位。

新发库欣病。虽然一项较早的研究在12例库欣病患者中比较了Met-PET/MRCR和18F-FDG PET/MRCR，报告11C-蛋氨酸检测库欣微腺瘤的准确率为100% (18F-FDG为73%)，但在随后一系列常规成像阴性或可疑的挑战性患者中，70%的患者使用11C-Met-PET/MRCR进行定位。在使用对促肾上腺皮质激素细胞腺瘤进行11C -蛋氨酸影像时，一个重要的限制是，虽然一些肿瘤显示局灶摄取增加(图1)，但其他肿瘤显示示踪剂活性，与正常背景垂体组织重叠(图3)——而在对生长激素细胞腺瘤、促甲状腺激素细胞腺瘤或泌乳素细胞腺瘤。在这种背景下，蝶鞍示踪剂摄取谱可能有助于揭示小的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的位置。

残留/复发库欣病。术后鞍区的放射影像学所形成的挑战已有据可查。因此，准确的肿瘤定位在库欣病的（缓解的频率较低，58%，而初次TSS时为80%)术后再次手术（revision surgery）中尤其重要。在这种情况下，Met-PET/MRCR可以通过对疑似肿瘤部位确认或否认有功能活性来辅助手术规划(图3和4)。

图3.40岁复发性库欣病女性患者，初始Met-PET/MRCR表现及复发后Met-PET/MRCR。a-d在最初的诊断中，在FSPGR增强MRI上清晰可见左侧微腺瘤(黄色箭头)；在Met-PET/MRCR(黄色箭头)上，肿瘤对示踪剂的摄取与正常背景下垂体(白色箭头)的摄取相当，这在库欣病中并不少见；第一次经蝶窦手术(TSS)，切除左侧促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，患者进入生化缓解(氢化可的松依赖)；然而，18个月后她出现复发性皮质醇增多症。e-h复查FSPGR MRI和Met-PET/MRCR显示左侧蝶鞍后外侧有一小块功能性组织(黄色箭头)，再次TSS时证实为促肾上腺皮质激素细胞腺瘤复发的部位。关键词:FSPGR，快速衰减梯度回波；Gad,钆；Met-PET/MRCR、11C -蛋氨酸PET/CT与FSPGR MRI配准；SE，自旋回波。

图4.25岁男性库欣病复发患者的11C -蛋氨酸PET/MRCR ;13岁时两次经蝶窦手术后，患者进入缓解期;然而，10年后他出现缓慢进展的复发症状，随后被证实为生化复发。a-d，序列矢状位T1 SE MRI显示肿瘤复发和鞍底前部进行性内陷(c-d黄色箭头)。e-g FSPGR MRI证实软组织肿块向前部和下部延伸，并有鞍底重塑(黄色箭头)。h-j Met-PET/MRCR显示在同一区域示踪剂的摄取，并向前方和左侧延伸，这在轴位图像上最清楚(j黄色箭头)。k-p利用MRI、PET和CT数据进行三维图像重建;肿瘤组织(黄色结节)从腺体下部延伸，穿过蝶鞍底;在第3次经蝶窦手术时，在PET研究中显示的确切位置发现肿瘤，通过蝶鞍底的缺陷投射到正常腺体的下面。组织病理学证实为ACTH免疫反应性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，实现全切除;患者仍处于缓解期，需要氢化可的松替代，没有额外的垂体缺陷。关键词:FSPGR，快速衰减梯度回波;Gad,钆;Met-PET/MRCR、11C -蛋氨酸PET/CT与FSPGR MRI配准;SE,自旋回波;TSS,经蝶手术。

¹³N -氨PET

13N -氨被正常垂体组织吸收并捕获。矛盾的是，少数研究表明，垂体腺瘤相对于正常腺体表现出较低的摄取。13N  -氨的这种独特性质使其成为与垂体腺瘤优先使用的其他PET示踪剂进行比较研究的潜在候选物。到目前为止，有限的数据表明13N -氨PET可能在新发和术后库欣病中发挥作用。

⁶⁸Ga-SSTR PET

68Ga-SSTR PET显示促肾上腺皮质激素细胞腺瘤表达SSTR亚型2A、3和5，提示68Ga-SSTR PET功能显像在库欣病中的潜在作用。然而，有趣的是，一些使用68Ga-DOTATATE或68Ga-DOTATOC PET的研究发现，与正常腺体相比，垂体腺瘤中示踪剂的摄取显著降低，这限制了其在常规临床实践中的应用。

⁶⁸ Ga -（DOTA)CRHPET

与早期在MRI和18F-FDG-PET上通过使用外源性CRH兴奋以改善检测库欣微腺瘤,Walia和他的同事们最近试图利用这一发现,大多数促肾上腺皮质激素细胞肿瘤保留CRH受体1 (CRH-R1)表达。使用68Ga-DOTA-CRH对24例库欣病患者检测垂体腺瘤具有较高的准确性，在术中和组织学上证实了PET的发现。然而，值得注意的是，只有10例患者有6毫米大小的微腺瘤，其中只有4例在MRI上看不到病变。因此，需要进一步的研究来证实这些初步发现是否代表了促肾上腺皮质激素细胞腺瘤分子影像学的重大进展。

EAS占所有内源性库欣综合征（CS）患者的10-15%，可能出现在(如支气管、胰腺、胸腺、胃肠道)神经内分泌肿瘤（NET）、小细胞肺癌(SCLC)、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌或其他不常见的肿瘤的背景下出现。在因其他临床适应证进行影像（例如，CT,MRI,超声波US）过程中或在对ACTH依赖性库欣综合征（CS）的生化确认后，意外偶然发现引起EAS的病变，(从而促使作进一步内分泌评估)。

一旦垂体起源的ACTH依赖性库欣综合征（CS）被排除(或在最初表现时强烈怀疑EAS)，应首先进行颈部、胸部、腹部和骨盆的横断面成像(典型的对比增强CT或MRI)，作为肿瘤定位的第一步。尽管早期病例系列显示在CT或MRI上高达50%的EAS肿瘤会被遗漏，但这两种技术的进步已经提高了敏感性。例如，在Zemskova及其同事(对共41例受试者)的研究中，在41例EAS患者（其中83%起源于胸部）中CT(敏感性93%，阳性预测值66%)和MRI(敏感性90%，阳性预测值74%)优于奥曲肽闪烁显像(敏感性50-57%，阳性预测值79-89%)、18F-FDG PET(敏感性64%，阳性预测值79-89%)。阳性预测值53%)和18F-DOPA(3,4-二羟基苯丙氨酸)PET(敏感性55%，阳性预测值100%)。然而，如前所述，单独使用解剖或功能成像可能会产生假阳性结果，并有可能导致不适当的治疗或干预。在假阳性病变不太可能是一致的前提下，解决假阳性结果问题的一种方法是进行联合成像。因此，与垂体成像一样，在EAS的研究中结合解剖和功能(分子)成像具有潜在的应用价值。

虽然有许多个案研究描述了使用闪烁成像、SPECT/CT或PET/ CT检测导致EAS的肿瘤，但病例系列或前瞻性研究明显较少(补充表1)。

¹⁸F-氟脱氧葡萄糖 (18F-FDG )PET

一些病例报告指出18F-FDG PET在EAS中的潜在作用。与Zemskova等人的研究结果一致，最近对文献的系统综述发现，18F-FDG PET对51.7%的肿瘤作出定位(46/89)。18F-FDG的一个重要限制是它不能可靠地鉴别肺部区域常见的小肿瘤和感染性病变。因此，人们提出了更高的SUV门槛，以帮助识别。然而，由于缺乏前瞻性试验数据，加上敏感性中等的报告，限制了其在EAS中的常规临床应用，替代放射性示踪剂(如68Ga-SSTR放射性核素)越来越受青睐。然而值得注意的是，最近的研究表明，将18F-FDG PET和68Ga-SSTR PET的结果结合起来，对于检测或确认由支气管类癌肿瘤引起的EAS具有潜在的好处。Yuanyuan等的荟萃分析显示，不典型支气管类癌在18F-FDG PET上的SUVmax较高，而典型支气管类癌在68Ga-DOTATATE PET上的SUVmax较高。

⁶⁸Ga-SSTR PET

EAS肿瘤的一个亚组显示生长抑素受体表达(SSTR亚型2和5)，因此可以使用放射性标记的生长抑素受体配体进行定位(如68Ga-DOTATATE;68 Ga-DOTATOC；68Ga-DOTANOC)(图5)。一些病例报告支持68Ga-SSTR示踪剂在EAS中的作用，包括罕见的ACTH和CRH共同分泌的患者，这是一个特殊的对诊断的挑战。在一项对28例EAS患者的回顾性系列研究中，68Ga-DOTATATE确定了65%的患者的原发肿瘤位置，大多数位于胸腔，直径1cm。68Ga-SSTR PET也可能在复发性EAS中发挥特定作用，最近的一项研究报告称(使用68Ga-DOTATOC PET/CT)对肿瘤的检测敏感性高(86%)，这优于原发疾病的检出率(50%)。后者的发现与早期的一项研究(在隐匿性EAS中的敏感性为69.2%)相符。

重要的是，在一项前瞻性研究中，原发疾病的敏感性可能会随着纵向随访而增加，10个病灶中有6个是在初始成像后的中位2年随访中被发现的。在NETs和甲状腺髓样癌引起的EAS中，68Ga-DOTATATE PET也被证明有应用价值。68 Ga-SSTR PET 检测NET引起的EAS的敏感性可能会受肿瘤的等级和分化和肿瘤的位置的影响(例如,在前肠神经内分泌肿瘤[foregut NETs](支气管和胸腺)和低分化神经内分泌癌中已经记录到SUV较低）。为了进一步加强对EAS的检测，有人提出68Ga-SSTR PET的发现也可以与其他PET配体(如18F-FDG PET)的发现结合。

图5所示.68岁女性周期性皮质醇增多症的异位分泌促肾上腺皮质激素的来源定位。a-f CT和对应的68Ga-DOTATATE PET/CT显示原发性胰腺神经内分泌肿瘤的位置。

¹⁸F-DOPA PET

18F-DOPA(一种胺前体)被一些类癌肿瘤吸收。到目前为止，已经发表了少数评估EAS中18F-DOPA的报告，或是单个病例研究，或是小的系列研究。最近的指南总结了18F-DOPA在不同亚型的神经内分泌肿瘤中更广泛的潜在适应证。

¹¹C-蛋氨酸PET

鉴于EAS通常与更暴发性的临床表型（more fulminant clinical phenotype）和较高的循环ACTH水平相关，我们认为11C -蛋氨酸可能是一种可行的替代PET配体，用于检测导致EAS的隐匿性肿瘤。到目前为止,我们已经成功地采用11C -蛋氨酸PET / CT定位6例EAS患者原发和继发肿瘤的位置(未发表的数据)(图6)。同时11C -蛋氨酸不太可能胜过68Ga-SSTRr配体作为定位分化良好的神经内分泌肿瘤导致的EAS的放射性药物的选择,它可能在分离(或联合68Ga-DOTATATE PET/CT)可疑高级别或低分化神经内分泌肿瘤或垂体癌的隐匿性患者中发挥作用。

图6.一名48岁女性，因小肠神经内分泌肿瘤分化较差，伴异位ACTH依赖性库欣综合征，确诊淋巴结转移。a-f CT和对应的11C -蛋氨酸PET/CT显示左侧锁骨上淋巴结灶示踪剂摄取，活检证实为转移灶。

横断面（Cross-sectional）成像(MRI和/或CT)仍然是检测导致库欣病的垂体腺瘤和导致异位ACTH综合征的神经内分泌肿瘤和其他肿瘤的基石。然而，在上述两种情况下，有相当大比例的研究给出模棱两可或阴性的结果，强调了改进肿瘤定位的替代策略的必要性。越来越多的分子成像(使用SPECT/CT、PET/CT或PET/MR)与针对不同肿瘤属性(如葡萄糖代谢、氨基酸转运、胺前体摄取/代谢、细胞表面受体表达)的放射示踪剂，被用于确认CT或MRI上发现的解剖病灶的功能状态。并揭示隐匿/隐藏的病变。随着神经网络和机器学习算法的快速发展，当前成像数据集的产出(yields)可能会进一步提高，可以合理预测，逃避及时检测的分泌ACTH的垂体腺瘤或神经内分泌肿瘤的数量将进一步减少。

MRI是检测促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的首选成像方式；使用特殊序列(如3D-GRE、FLAIR)、超高场MRI (7T)和先进的分析方法(如人工神经网络/深度学习算法)，为进一步提高对在标准临床序列上不容易显示的小腺瘤的检测提供了可能。

复合杂交成像[结合解剖和功能(分子/核医学)模式]有助于检测导致库欣病的新生或复发垂体微腺瘤，以便进行靶向干预(如手术或立体定向放射外科)。

CT和MRI仍然是定位引起异位ACTH综合征的肿瘤的主要研究；然而，一些肿瘤逃避检测，而偶然发现可能导致诊断混淆；功能性成像(特别是68Ga-SSTR PET/CT)提供了重要的附加信息来证实或扩展解剖成像的发现。

多中心研究将允许在一个大队列的库欣病患者中对替代MR序列(如FLAIR)或增强场强(如7T) MRI的潜在获益进行严格测试。

同样，与拥有分子成像的中心之间的合作对于确定新型是否将放射性示踪剂(如，68Ga-DOTA-CRH)应被加入到库欣病的诊断措施中是重要的。

需要系统评估结合不同功能成像模式(如68Ga-SSTR PET/CT、18F-FDG PET/CT、18F-DOPA PET/CT、11C -蛋氨酸PET/CT)提高对异位ACTH综合征（EAS）检测敏感性和特异性的附加价值。

通过与应用科学(数学、物理)专家的合作，加强数据分析，有可能提高现有临床数据集的产出，并值得进行正式评估。