文 | 闫泓泽、莫国康
Patience is bitter，but its fruit is sweet.
——Jean Jacques Rousseau
French thinker
忍耐或许是极好的品质，但对疼痛而言，其果实并不甜美。大二冬天，小王偶尔感到膝盖疼痛，但因为痛感不强，并未放在心上。然而，冬去夏至，随着天气回暖，小王运动变多，疼痛似乎以更大的力量卷土重来。“一开始会稍微有点痛，到后来是半夜痛醒，像是有人用钳子夹着你的筋往外扯。”小王被确诊为滑膜炎后，虽然长期服药、按摩、复健，但疼痛复发的频率越来越高，并随着天气的冷热起伏。就像是西西弗斯的石块一般，疼痛不断折磨小王，甚至让她走向精神科诊室，接受心理辅导。小王抑郁了。
在中国，小王这样的慢性疼痛患者已逾3亿，但面对超过一个月的疼痛症状，仍有很多人未及时就医。而疼痛既是“身病”，也是“心病”，除了外周或中枢神经损伤导致的神经病理性疼痛，焦虑和抑郁也往往与疼痛相伴。其机制复杂，表现多样，长期困扰着人类。
（来源于网络）
科学家们坚信，要想战胜疼痛，首先要发掘疼痛感知的机制。通过对疼痛本质的深入探索，人们总结出这样一条疼痛传导通路：当机体受到外界伤害性刺激后，疼痛信息经由外周神经元首先传入脊髓背角神经元，进而经过上行伤害感受通路到达臂旁核外侧（lateral parabrachial, LPB），进一步传递到中脑[1-2]。
疼痛感受传入的模式图
然而，疼痛相关的情感体验，如疲乏，抑郁等症状，比疼痛本身更为复杂。在前人的研究中，这些负面情感被证实与中脑的多巴胺（Dopamine，DA）奖赏系统有关。中脑多巴胺奖赏系统主要由腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）多巴胺能神经元及其下游靶区组成[3]，这一系统负责维持人体对新奇事物的强烈反应。病理情况下，多巴胺奖赏系统受到抑制，患者无法对外界新刺激作出有效的回应，进而出现动机下降及抑郁情绪的产生。
中脑DA奖赏系统的连接模式图[4]
大量研究指出，中脑多巴胺下降导致的抑郁症状与疼痛可能有着千丝万缕的关联，而事实也是如此[5-6]，2003年，Matthew J. Bair通过对临床病例的整理发现：慢性疼痛者患抑郁的可能性为无疼痛者的4倍多，且疼痛的程度与抑郁水平呈正相关[7]；而属于中脑DA奖赏系统的VTA、伏隔核(nucleus accumbens, NAc) [8-9]等区域也被证实与疼痛联系密切。在前人的研究基础上，人们总结出这样的规律：疼痛能够抑制中脑多巴胺能神经元活性，减少多巴胺释放。
（来源于网络）
那么，来自外周并整合至脊髓背角神经元的疼痛信息，是如何传递至中脑多巴胺能神经元的呢？最近加州大学的Howard L. Fields & Stephan Lammel团队发表在nature neuroscience上的文章《Pain modulates dopamine neurons via a spinal–parabrachial–mesencephalic circuit》[10]便揭示了伤害性刺激信息通过脊髓-臂旁核-中脑环路调控中脑多巴胺系统的机制，填补了这一空白。
原文信息：https://doi.org/10.1038/s41593-021-00903-8
在该项研究中，作者首先利用顺行示踪方法（该方法通过病毒感染显示神经元的投射方向，类似于观察花灯在水中顺流而下的去向）锁定了LPB的下游靶点黑质网状结构（substantia nigra pars reticulata, SNR）和VTA。而逆行示踪的结果验证了LPB对SNR、VTA区域的投射在解剖学上相互分离，分别来自LPB背侧（LPBd）与中部（LPBc）。使用光遗传方法刺激LPB谷氨酸神经元，将导致该神经元的兴奋并将兴奋传递到其下游神经元中，发现VTA的多巴胺能神经元和SNR的GABA能神经元均被有效激活，且其中VTA多巴胺能神经元主要投射到伏膈核外侧壳（nucleus accumbens lateral shell, NAcLat）。从而确定了LPB谷氨酸能神经元分别投射到VTA的多巴胺能神经元及SNR的GABA能神经元的两条通路。
LPB对SNR、VTA区域的投射相互分离
LPB谷氨酸能神经元分别通向VTA外侧DA神经元及SNR GABA能神经元
脊髓上行传递的伤害感受信息最先到达LPB，那么LPB-VTA、LPB-SNR通路是否正是脊髓输入的下游靶点呢？为验证这一问题，研究人员通过光遗传方法激活脊髓背角神经元，用膜片钳在通路下游记录，发现LPB-SNR通路比LPB-VTA通路激活的神经元数目更多，说明脊髓背角神经元优先靶向LPB-SNR。利用钙成像方法测定疼痛刺激下LPB-SNR神经元的钙活性（钙活性与神经元电活动正向相关），观测到该神经元的钙活性即电活动的明显上升。这些结果证实了脊髓-LPB-SNR的传导通路。
脊髓背角神经元靶向LPB-SNR神经元
既然找到了这样一条通路，那么它对于疼痛处理是否是必要的呢？作者使用光遗传方法抑制LPB–SNR通路后，通过小鼠足底注射福尔马林给予疼痛刺激，结果发现小鼠的疼痛状况减弱。类似的，在位置偏好实验中，当小鼠到达某一特定位置时，就给予光刺激来抑制LPB–SNR通路，发现小鼠到达这一特定位置的几率增高，说明LPB–SNR通路的抑制可能减轻其疼痛感，导致小鼠对该位置的偏好。
炎症痛模型小鼠的舔舐行为减少且痛阈上升
痛觉信息到达LPB–SNR通路后，又是如何参与VTA中多巴胺能神经元调节的呢？作者在研究的开始就发现，SNR神经元所投射的区域包含LPBc，而LPBc神经元主要通往VTA。于是研究人员推测：LPB、SNR、VTA三者之间可能存在一条相互制约的信息传递微环路。利用腺相关病毒的跨突触特性，他们证明了SNR–LPBc–VTA之间的突触连接；而光遗传和电生理实验的结果表明SNR神经元兴奋会导致投射到NAcLat的VTA多巴胺能神经元和投射到VTA的LPB神经元中观察到明显的IPSC（抑制性的突触电流），且这种IPSC能被GABAA受体拮抗剂阻断。这些数据说明接受伤害信息后，SNR神经元通过直接抑制和间接的SNR-LPBVTA通路两种方式参与多巴胺神经元的调节。
作者猜想的微环路
过去的研究指出，VTA向NAc发出的投射靶向其多个部分，那么LPB-SNR-VTA 这一微环路的信息会传向何方呢？结合光遗传学与钙成像方法，作者发现：光激活LPB向SNR的投射可显著降低NAcLat（伏隔核外侧壳）中的荧光信号。这说明VTA多巴胺能神经元的投射更集中于NAcLat区域。
光激活LPB向SNR的投射显著降低NAcLat活性
最后，当特异性去除LPB向SNR的投射时，作者发现疼痛对多巴胺释放的抑制作用得到一定程度的缓解。这代表着该疼痛感受环路确实对中脑边缘的多巴胺释放有重要意义。
切断LPB向SNR的投射后小鼠在疼痛状态下释放的多巴胺明显降低
总的来说，作者在这篇文章里向我们揭示了一条从脊髓到LPB再到中脑的微环路，伤害性刺激到达LPB后，直接通过谷氨酸能神经元向VTA和SNR传递兴奋性刺激，而其中传到SNR的信息又能通过GABA能神经元向VTA和LPB传递抑制性刺激，最终通过投射至NAc的VTA多巴胺能神经元调控多巴胺释放的降低。NAc是情感、决策、学习的调控中心，这一研究为疼痛如何引起人类的负面情绪提供了新的思路。而对于LPB-SNR-VTA这一微环路，我们仍需考虑这些脑区内部不同神经元种类的异质性。作为功能多样性的基础，不同种类的神经元亚群可能参与了不同的信号传导过程，这些都需要进一步的实验探究。同时这样一种反馈调节系统的存在，也利于机体维持多巴胺水平的动态平衡。
环路示意图
无论从临床数据还是理论研究的角度来看，疼痛与抑郁等消极情感体验密切相关，在慢性疼痛的治疗过程中，我们不仅要关注疾病本身带来的痛苦，也要注重其对情绪的影响。痛不仅仅是痛，也结束了我们美好的一天。
参考文献
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[10] Yang H, de Jong JW, Cerniauskas I, et al. Pain modulates dopamine neurons via a spinal-parabrachial-mesencephalic circuit [published online ahead of print, 2021 Aug 9]. Nat Neurosci. 2021; 10.1038/s41593-021-00903-8. doi:10.1038/s41593-021-00903-8（研究原文）
END
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