2021年09月25日发布 | 1466阅读

​神外历史上的今天|致敬大脑损伤研究的先驱玛格丽特·肯纳德

李艺玮

1899年9月25日,122年前的今天,是美国神经学家、神经功能研究的先驱玛格丽特·肯纳德(Margaret Kennard)的诞辰。通过描述大脑损伤对婴、幼及成年灵长类动物的行为影响,引起了人们对神经损伤时发育状态的重要关注。同时,肯纳德对成年灵长类动物表现出明显的神经功能保留和恢复的研究,也给予了人们探索神经损伤后功能恢复的启迪。因其对神经科学的贡献,肯纳德还成为最早在科学界受到表彰的女性之一。






肯纳德出生在美国马萨诸塞州的布鲁克林。本科时期,她就读于布林茅尔,并于1922年以优异的成绩毕业。之后,她考入了康奈尔大学医学院,主要针对蛋白质和血浆进行研究,可以说,她最早期的研究与脑损伤或功能恢复没有任何关系。




1930年


肯纳德获得了医学学位,不久,她前往耶鲁大学医学院,就此开始了脑损伤研究的不凡之路。在著名神经学家约翰·富尔顿(John Fulton)的指导下,肯纳德开始将脑电图作为一种工具来跟踪大脑的发育变化,并评估大脑损伤和药物对猴子和猿类大脑功能的影响,同时也完成了她最著名的婴儿脑损伤研究。


其间,富尔顿与另一名知名神经学家凯雷·雅各布森(Carlyle Jacobsen)也保持着密切合作,这两位科学家一直致力于利用结构和功能与人类接近的猴子和猿类,来研究运动和运动前皮质的功能组织。肯纳德对保留和功能恢复的研究,正源于她与富尔顿和雅各布森对成年动物运动皮层的研究。在雅各布森的启发下,肯纳德萌生出对额叶联合皮层的兴趣,进而与富尔顿初步假设,“前额叶”皮层损伤对即刻记忆和情绪可能存在具有重大影响的机制。



从进入耶鲁大学开始,富尔顿发表的绝大多数论文都是对患有各种脑损伤的成年动物的评估,这些动物受伤的部位包括基底神经节、顶叶区域和额叶关联区,极大地丰富了当时的脑损伤研究成果。



1932年


肯纳德来到耶鲁大学后不久,她与富尔顿和雅各布森联合进行了研究并将研究结果发表在《大脑》(Brain)杂志上。他们的研究纳入了数种不同种类的猴子,结果显示,成年猴子的运动皮质(Brodmann区4区)受损会导致急性瘫痪和偏瘫,而“运动前”皮层(Brodmann区6区)受损则会导致不自觉的抓握、痉挛和熟练动作受损。



1933年


肯纳德和富尔顿发表了另一篇论文,他们在论文中表明,“巴宾斯基征”的出现与成年猴子的运动皮质损伤有关。他们还观察到,巴宾斯基征的第二个组成部分,也就是脚趾的扇形运动或侧向偏斜,是由于运动前皮层更前部的区域受损所致。富尔顿和肯纳德提道:“在成熟的猴子和狒狒中,Brodmann区的第4和第6区域完全受损之后,它们就会永久地、完全地丧失自主能力。”这一结论被神经科学界奉为圭臬,并被多次引用。



除了这些研究,肯纳德还评估了在运动和运动前皮质损伤前后切除胼胝体的效果。1934年,她和一位同事报告说,这种手术不影响受试者对电刺激运动皮质的反应。肯纳德在同一时期还发表了其他论文,她发现,在人类患者中可以观察到与高等灵长类动物相似的症状,并且皮质运动区的肿瘤可以引起血管运动障碍。



1936年


肯纳德在《美国生理学杂志》(American Journal of Physiology)上发表了她的第一篇关于幼猴大脑皮质损伤行为影响的论文。这篇文章描述了两只有大脑皮质损伤的幼年猕猴,并将它们与一些在成年后做过手术的猴子进行了比较,现已成为该领域的经典之作。其中一只幼猴在10天大时左侧运动和运动前皮质被消融,另一只幼猴在40天大时切除了整个左半球。



肯纳德在论文中写道,这两只幼猴与同龄的未动过手术的猴子相比几乎没有异常。而那些成年后发生过类似损伤的猕猴功能受损严重,它们只能以一种固定的姿势侧卧,也不能自主使用身体另一侧的肢体进行活动。相比之下,接受手术的新生儿在损伤后表现出广泛的“功能保留”(没有发生预期的行为异常)和“功能恢复”(缺损的严重程度减少或完全消失)。她在文中的具体描述如下:


手术后,第一只幼猴的恢复情况令人惊讶。在24小时内,这只动物四肢可以自如活动,右侧的腿只有轻微的停顿。在有目的的动作中,比如抓住或拿起一个物体,右手手指和脚趾的使用频率要比左手少一些,略显笨拙,但即使是这种轻微的残疾表现,在十天内就消失了。


第二只幼猴,也就是大脑半球损伤更大的那只,从麻醉中苏醒后就表现出缺陷,但在不到两天,它就像一个正常的婴儿一样依偎着它的母亲;不到一周,它就可以走路和爬了。这只动物在手术后四个月只在右侧表现出轻微的行动不便。这些新的观察结果是出人意料的,也是值得注意的。


在接下来的几年里,肯纳德继续观察着这两只猴子。她还在她的实验样本中添加了更多的猴子和一些猿类,以证实和扩展她早先的发现。接着,她又在其他年龄的猴子中研究损伤表现,并尝试不同的手术方式。


她最重要的新发现之一是,那些在一岁时接受手术的猴子比那些在两岁时遭受皮质损伤的猴子恢复得更好。然而,到了三岁时,它们出现了严重痉挛、反常的反射性抓握和异常姿势的成人型模式。这意味着,大脑损伤后对神经功能造成的影响似乎是渐进的,而不是突然的。


肯纳德证明,在大脑快速生长期结束后,与那些遭受脑损伤的同类动物相比,更年轻的灵长类动物可能会在急性脑损伤后,表现出较轻的症状和体征。她的发现是如此有影响力,以至于人们把这一发现命名为“肯纳德学说”


她还观察到,进化程度越高级的动物,与年龄相关的大脑功能差异也在增加。与狒狒或猕猴相比,黑猩猩中年轻和年长的手术动物之间的反差更大。她解释道,造成这种差异的主要原因是,当一个生物在进化阶梯上攀登时,这种生物的皮层依赖会变得越来越重要。毫无疑问的是,人类是最依赖大脑的动物。这一观点同样被记录在许多出版物中。



此外,肯纳德还通过使用单期或多期病变的猴子和猿类,对病变的时间进程如何影响大脑功能的研究做出了重大贡献。在此背景下,她表明,与一次性发生的相同损伤相比,分阶段发生的损伤通常不会造成严重的行为后果。从某种意义上说,她的工作扩展了敏锐的临床医生在比较快速增长和缓慢增长的大脑病变时所观察到的情况。


肯纳德的贡献是如此宏伟,虽然她并不是第一个研究和发现大脑损伤表现变化与年龄相关的人,但对同时代的研究者来讲,肯纳德通过猴子和猿这些灵长类生物展示的东西,比过去任何相关研究都要令人振聋发聩。由于她的努力,生长和发育成为对脑损伤影响感兴趣的研究人员和临床医生更加关注的研究方向。著名神经学家汉斯·卢卡斯·特伯(Hans Lukas Teuber)说得最好,“在动物身上进行早期大脑消融的实验的主要推动力,来自玛格丽特·肯纳德的著作。”



最后,必须这样说,对大脑损伤后功能的保留和恢复的研究,最早可以追溯到肯纳德的研究结果。她的具有重大影响力的研究,为那些没有得到充分实验分析的大脑损伤现象提供了新的线索。肯纳德所做的一切,值得被神经学家和医学史学家永远铭记。


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脑损伤后功能恢复相关的文章或课程

01

急性脑损伤状态的功能神经影像学:对预后和诊断的意义Functional Neuroimaging in the Acute Brain Injured State: Implications for Prognosis and Diagnosis

02

中央丘脑深部脑刺激对结构性脑损伤患者晚期功能恢复的影响Late Recovery of Function After Structural Brain Injuries Induced by Central Thalamic Deep Brain Stimulation

03

婴幼儿脑损伤神经修复治疗专家共识

04

中枢神经系统功能恢复:转化神经科学原理综述丨《Neurosurgery》(中文版)神经损伤与重症分册

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