文章来源：中国脑血管病杂志, 2021, 18(4):267-270，282.
作者：张增雨 金芃芃 余波 杨化兰 涂志兰 李超 胡梦婷 侯双兴
基金项目:上海市浦东新区卫生和计划生育委员会重点学科群建设资助(PWZxq2017-09 );上海市浦东医院重点学科项目(Zdxk2020-09)
通信作者:侯双兴,Email:housx021@163.com
摘要:
穿支动脉粥样硬化疾病(BAD)是导致急性孤立性皮质下梗死的重要原因,且BAD 相关卒中患者易出现症状波动及早期进展,导致预后不佳,临床上需要早期识别并进行干预从而改善预后｡本文就BAD 的临床诊断､常见危险因素､影像学､生物学标志物以及治疗策略进行综述,以期提高临床医师对BAD 的认识｡
1989 年Caplan[1]首次提出穿支动脉粥样硬化疾病(branch atheromatous disease,BAD)这一病理学概念,指出BAD 是由于穿支动脉口狭窄或闭塞导致的脑深部单个脑梗死,病理改变包括动脉粥样硬化(发生在直径200 ～800 μm 的穿支动脉)和脂质透明样变性(发生在直径40～300 μm 的小动脉),但尚不清楚同一根延续的血管中是否会出现这两种不同的病理变化｡
BAD 概念有广义和狭义之分,广义的BAD 包括3 种病理表现形式:载体动脉粥样硬化斑块直接堵塞穿支动脉入口;载体动脉粥样硬化斑块延伸至穿支动脉开口处;穿支动脉起始部微粥样硬化[1-2]｡根据中国缺血性卒中亚型分型,狭义的BAD 特指穿支动脉起始部微动脉粥样硬化即穿支动脉疾病,并指出大动脉粥样硬化是BAD 的主要发病机制[3]｡BAD 在急性缺血性卒中患者中约占11.1% ,好发于亚洲人群,在54～75 岁男性及65 岁以上的女性糖尿病患者中更常见,其美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分多> 3 分,以运动障碍为主要表现,急性期症状波动反复,容易进展加重[4]｡因此,BAD 是急性缺血性卒中特别是亚洲人群发生缺血性卒中的重要原因之一｡本文从临床诊断､影像学､生物学标志物以及治疗策略4个方面对BAD研究进展综述如下｡
1 BAD 的临床诊断与危险因素
BAD 的诊断主要根据梗死灶分布､大小､形态｡Caplan[1]和Gao 等[5]建议BAD 的临床诊断标准:深部小梗死灶;既往存在节律性缺血发作,如短暂性脑缺血发作或者症状体征逐步进展加重(提示血栓形成而不是栓塞);血管检查未发现明显大动脉狭窄闭塞,心脏评估排除心源性栓塞的证据｡多数研究者认为基于以上标准,还应结合MR 扩散加权成像(DWI)等的表现,包括:梗死灶直径>20 mm;主干未见明显狭窄(即狭窄率< 50% =;前循环累及豆纹动脉(lenticulostriate artery,LSA)区域3 个以上层面的直径>15 mm 的脑梗死或后循环桥旁正中动脉区延伸至脑桥基底部的单侧梗死[3,6-7]｡
1.1 BAD 与早期神经功能恶化(early neurologicaldeterioration,END)
END 通常指发病后48 或72 h 内观察到的神经功能恶化,NIHSS 运动项目评分≥1 分,NIHSS 总分≥4 分,其在BAD 相关卒中中的发生率为17% ～75% [2]｡研究发现,与其他卒中亚型相比,BAD 出现END 比例较高且女性､高龄､肥胖者占比较大,LSA及桥旁正中动脉分布区的BAD 更容易出现END[8-9]｡此外,穿支动脉疾病型脑梗死多表现为进展性运动障碍,即卒中发病5 d 内持续至少24 h 的NIHSS 评分的运动项目增加至少2 分[10-11]｡多因素Logistic 回归分析显示,与脂质透明样变性相比,BAD 与进展性运动障碍独立相关(LSA 组:OR =4.21,95% CI:2.03～8.76;桥脑胶动脉组:OR =5.32,95% CI:1.86～15.24;均P < 0.01),并且是进展性运动障碍的主要原因[12]｡因此,应加强对BAD的认识,以对进展性卒中的预防和治疗提供重要的参考依据｡
1.2 BAD 与卒中预警综合征
卒中预警综合征指反复刻板样发作､逐渐加重､易出现相应解剖区域的缺血梗死,也称血管预警综合征｡目前普遍认为,卒中预警综合征是由穿支动脉供血区阵发性低灌注引起｡预警类型包括内囊预警(单侧面部或肢体,24 h 内≥3 次)､脑桥预警(脑桥被盖区缺血,后循环症状)､胼胝体预警(间歇性争吵,精神性失用)[13]｡其在临床上相对罕见,但若不进行有效干预,卒中转化风险高｡因此,临床医师需要提高对卒中预警综合征的认识,积极寻找病因以改善预后｡
1.3 BAD 与腔隙性脑梗死
腔隙性脑梗死是指基底动脉或脑干穿支动脉范围内直径0.2 ～15.0 mm 的单发梗死,影像学定义为DWI 上直径3 ～20 mm 的高信号病灶,单从临床症状和体征很难区分BAD 和腔隙性脑梗死[14-15]｡研究表明,BAD 主要为较大且稳定的动脉粥样硬化斑块,而腔隙性脑梗死的斑块相对较小且不稳定,与腔隙性脑梗死相比,BAD 患者更易出现END 且预后更差[14,16]｡此外,颈动脉内膜中层厚度是BAD 患者1 年内缺血性卒中复发的独立危险因素(OR=1.15,95% CI:1.019 ～1.298,P <0.05)[17]｡因此,BAD 具有与腔隙性脑梗死不同的临床和影像学特征,对二者进行鉴别并深入了解其发病机制有助于制定更有效的治疗策略和二级预防措施｡
1.4 BAD 的危险因素
BAD 相关危险因素与大动脉粥样硬化及腔隙性脑梗死无差异[18]｡研究发现,穿支动脉疾病脑梗死组患者合并糖尿病(55% ,27 /49)的比例高于大动脉粥样硬化组(33% ,21 /64),而后者合并代谢综合征和冠心病多见(均P < 0.01)[19]｡研究显示,后循环BAD 患者糖尿病患病率(44.4% ,32 /72)以及出现END 的比例(18.1% ,13 /72)明显高于前循环BAD患者[分别为26.4% (53/262)､5.4% (11/262),均P <0.01][20]｡Li 等[21]发现,糖化血红蛋白与桥旁正中动脉病的不良预后独立相关(OR=1.546,95% CI:1.167 ～2.049,P =0.005),提示糖化血红蛋白可能在桥旁正中动脉病的发病机制中起重要作用｡有研究表明,进展性BAD 患者糖化血红蛋白≥5.9%和低密度脂蛋白≥1 400 mg/ L 比例明显高于非进展性BAD 组(77.8%比10% ),入院时糖化血红蛋白≥5.9% 且低密度脂蛋白≥1 400 mg/ L 是BAD 恶化的预测指标(P < 0.05)[14]｡由此可见,糖尿病控制不良及血脂异常的BAD 患者预后不佳的风险更高,对于以上患者应考虑给予药物急性干预,以最大限度地减少END 的发生｡
2 临床影像学在BAD 诊断及病因学机制中的作用
组织病理学检查是诊断BAD 的金标准,但在临床实践中并不实用｡目前BAD 的诊断主要依据临床和影像学资料｡
2.1 高分辨率MR 血管成像(high-resolution MRangiography,HR-MRA)
LSA 是起源于大脑中动脉近端的穿支动脉,近年来7 T 的HR-MRA 已应用于穿支动脉的评估,其能够直接显示LSA｡Miyazawa 等[22]使用7 T 的HR-MRA测量相关LSA 长度及梗死灶的直径和体积,发现LSA 的闭塞性改变与皮质下梗死的范围显著相关(P =0.034),但其缺乏对血管壁病变的显示,从而限制了对穿支动脉的进一步研究｡未来可通过联合使用7 T 的HR-MRA 和更先进的影像学方法来突破诊断瓶颈｡
2.2 高分辨率MR 血管壁成像(high-resolution MRvessel wall imaging,HRMR-VWI)
在确定颅内动脉壁的形态结构方面,HRMR-VWI 仅次于组织病理学检查,在HR-MRI 上BAD 患者常显示载体动脉轻度狭窄,可为穿支动脉型脑梗死的发生机制提供更多的循证学依据,同时HRMR-VWI 技术已用于评估颅内动脉粥样硬化斑块[23-24]｡有研究表明,VWI 在45.6%～60.0%的单发皮质下梗死患者中可检出大脑中动脉粥样斑块,且斑块长度越短越容易发生深穿支梗死[25]｡Jiang 等[26]应用新型头部MR 血管壁成像(whole-brain vessel-wallMR imaging,WB-VWI)对40 例(80 个斑块)MRA 显示无相关大脑中动脉(双侧)病变的单发皮质下梗死患者进行研究,发现53 个(66.3% )斑块位于LSA 起始处,有症状的一侧大脑中动脉斑块的发生率(45.2% ,14 /31)显著高于无症状侧(9.1%,2/22;P=0.005),提示斑块的分布可能促进单发皮质下梗死的发生｡以上结果具有临床意义,提示积极使用双重抗血小板聚集药物和抗动脉粥样硬化药物可能更适合单发皮质下梗死的BAD 患者,包括MRA显示大脑中动脉正常的患者｡此外,新的WB-VWI 技术能更精确地定位LSA 起始处的大脑中动脉粥样斑块,在阐明单发皮质下梗死病因学机制方面具有很大的潜力｡
2.3 其他影像学方法
研究表明,椎动脉血流动力学不稳定会导致BAD 病变,从而导致更广泛的缺血性损害[27]｡因此,在急性期使用颈动脉超声对椎动脉进行血流动力学评估可能有助于预测疾病进展｡Shin 和Kim[28]发现,在BAD 患者中应用三维-动脉自旋标记脑灌注成像技术可预测神经功能损伤程度｡也有研究显示,超场强时间飞跃血管成像是一种显示小穿支动脉的方法,未来可作为临床应用的诊断工具[29]｡综上所述,HR-MRI 可明确穿支动脉病变,为BAD 的临床分型和优化治疗提供更可靠的基础信息｡随着对7 T 的HR-MRA､HRMR-VWI 及DWI､WB-VWI､动脉自旋标记MRI 和三维超场强时间飞跃血管成像等深入研究,BAD 可以得到更早的诊断,为早期实现病情恶化的逆转提供了可能｡
3 BAD 的生物学标志物
BAD 与腔隙性脑梗死的病理机制不同,但至目前为止,尚未发现能够在病程早期可靠区分两种亚型的诊断生物学标志物｡
3.1 正五聚蛋白3(pentraxin3,PTX3)
PTX3 在多种心脑血管疾病特别是动脉粥样硬化性病变中显著升高,是参与动脉粥样硬化发病的关键分子[30]｡Oji 等[31]发现,入院时平均血小板体积值高于10.1fL 可能是END的独立生物学标志之一物(敏感度71%,特异度68%,受试者工作特征曲线下面积0.7,P =0.014)｡对BAD 和其他卒中亚型患者入院时进行血清PTX3 水平测定发现,BAD 组PTX3 中位数(4.84 μg/ L)明显高于其他亚型组(均P <0.05)[32-33]｡以上结果表明,PTX3 水平升高可反映微动脉粥样硬化斑块的急性进展,高水平PTX3可能是BAD 的生物学标志物之一,可在病程早期预测BAD 的进展｡
3.2 C 反应蛋白和同型半胱氨酸
C 反应蛋白是一种炎性生物学标志物,也是卒中的敏感预测因子,通过正反馈机制参与维持和增强脑血管炎性反应和脑损伤｡Men 等[34]纳入179 例BAD 患者,分析同型半胱氨酸和C 反应蛋白水平与BAD 进展及预后的关系,结果显示,高同型半胱氨酸水平与BAD 进展显著相关(OR=1.103,95%CI:1.036～1.175,P=0.002),C 反应蛋白水平升高(OR =1.031,95% CI:1.004～1.060,P=0.027)和吸烟(OR=2.768,95% CI:1.247～6.145,P =0.012)是BAD预后不佳的独立预测因素｡Gong 等[35]对穿支动脉梗死患者(544 例)入院时超敏C 反应蛋白水平与进展性运动障碍的关系进行研究,其中85 例出现进展性运动障碍,多因素Logistic 回归分析显示,超敏C 反应蛋白水平与进展性运动障碍独立相关(95% CI:0.756～0.826,P=0.001),其预测进展性运动障碍的最佳截断值为3.48 mg/ L,敏感度为73.64% ,特异度为82.35% ｡以上结果提示,在BAD 患者中,高同型半胱氨酸和C 反应蛋白水平可独立预测病情进展及预后｡
3.3 β 血小板球蛋白和血小板因子4
Yokote 等[36]测定了15 例脑梗死患者血小板活化标志物β 血小板球蛋白和血小板因子4 的水平,结果显示,BAD组(8 例)β 血小板球蛋白(161.3 μg/ L比83.6μg/ L)和血小板因子4(72.0μg/ L比31.3 μg/ L)水平平均值显著高于对照组(7 例,均P < 0.05),提示检测β 血小板球蛋白和血小板因子4 水平可能有助于BAD 的诊断｡总之,未来需进一步研究相关生物学标志物在BAD 的发生､发展以及预后中的作用,并阐明其确切机制｡
4 BAD 治疗策略
目前对于BAD 的治疗尚无定论｡穿支动脉梗死患者的长期二级预防推荐使用抗血小板聚集药物和他汀类药物,而对于脂质透明样变性应严格控制高血压｡有研究表明,丁苯酞早期联合低分子肝素､双联抗血小板聚集药物可有效改善BAD 患者的神经功能损伤状态[37]｡对超溶栓时间窗后阿加曲班治疗穿支动脉梗死患者(76 例)的疗效进行研究后发现,在用药90 d,对于载体动脉无狭窄的单纯穿支动脉梗死,阿加曲班较双抗组的疗效更为显著治疗组(t=-2.137,P=0.041),同时对后循环穿支动脉梗死的治疗效果也优于双抗组(t=- 2072,P =0.047)[38]｡鉴于BAD 主要与动脉粥样硬化有关,对于早期管理及二级预防,需遵循卒中防治指南,包括超急性期的溶栓､取栓,后期的抗血小板聚集､强化降脂以及控制危险因素等｡
BAD 患者近期和远期预后与大动脉粥样硬化和腔隙性脑梗死相似,因而将BAD 与其他缺血性卒中亚型区分对于预测预后很重要｡导致END 的可能机制包括血小板活性增加､进行性血栓形成阻塞邻近多个小穿支动脉､血流动力学改变(血压波动及侧支代偿差)以及炎性反应等｡因此,应对措施包括加强抗血小板聚集､联合抗凝治疗､稳定及提升血压以及抗炎治疗｡此外,血管炎性反应以及内皮细胞功能障碍参与卒中发病机制,因此针对BAD 的抗炎治疗也应考虑在内｡
5 小结
针对BAD 的诊治建议,一是根据患者临床表现及影像特征明确是否为BAD,应用HRMR-VWI 识别发病机制(是否有动脉粥样硬化斑块参与到BAD 病理生理过程中)｡二是BAD 临床表现及预后介于大动脉及小血管之间,临床工作中要高度警惕BAD 患者出现END 的可能｡三是BAD 发病后早期管理及二级预防需遵循目前国内外卒中防治指南,出现END 时可考虑:(1)加强抗血小板聚集治疗,包括双抗､替罗非班;(2)在抗血小板聚集治疗基础上联合抗凝以终止病情进一步加重;(3)维持血压在适当水平,避免血压波动,尤其是血压下降;(4)抗炎治疗;(5)无论急性期还是二级预防,改善血流灌注都是有意义的｡
综上所述,BAD 相关卒中急性期易出现症状波动或END,早期给予有效治疗措施对于改善患者的预后相当重要｡未来还需更大规模的临床试验,前瞻性地进行多中心研究,深入了解BAD 的相关危险因素及发病机制,预判可靠的生物学标志物,同时结合更先进的影像学方法,以制定更有效的治疗策略｡
参考文献 请见原文
