溺水后颅内霉菌感染一例（神经急重症系列六）---浙二神外周刊（第318期） - 脑医汇 - 神外资讯

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前言

神经急重症亚专科是浙大二院神经外科主要亚专科之一，每年完成相关手术逾千例。经过多年发展，亚专科在重型颅脑损伤的规范化诊治、自发性脑出血的个体化微创化治疗、严重颅内感染及复杂脑积水等各种术后并发症的处理等方面积累了丰富的经验。近年来，通过将神经内镜、立体定向及神经介入等新技术引入亚专科，团队在创伤性视神经损伤、自发性脑干出血及顽固性硬膜下积液等疾病治疗领域取得了丰硕成果。目前亚专科由闫伟副主任医师牵头。周刊自第313期开始系列报道科室神经急重症亚专业的相关病例，与同道共享，并期待大家指导、交流。

病史简介

患者，男，43岁，因“车祸致溺水后意识不清3天”于2014年1月29日入院。

患者3天前汽车翻入水塘中，当时患者整个头部浸泡于绿色污水中长达数分钟，被救出水面时患者呼吸困难，咳出大量血水。当地医院胸片提示“纵隔气肿”，已行“纵膈引流术”，并予气管插管、机械通气、血液净化、激素抗炎及美罗培南针1.0g q8h联合万古霉素针100万单位q12h静滴抗感染等治疗。既往体健。

入院查体：去甲肾上腺素针小剂量维持下，血压86/50mmHg，心率76次/分，呼吸34次/分，体温37.1℃，镇静，RAAS评分-1，气管插管，机械辅助通气，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射迟钝。颈软，颈部前胸皮肤捻发感，双肺呼吸音粗，左侧呼吸音减低，可闻及较多干湿啰音及痰鸣音。四肢肌力检查无法配合，肌张力正常，双侧巴氏征未引出。

检验结果：2014年1月29日血常规WBC 23.3*10^9/L，N％ 96.2%；肾功能Scr 346umol/L；炎症指标CRP 163.07mg/L，PCT 90.93ug/L；痰液培养：嗜麦芽窄食单胞菌；血培养：阴性；G试验、GM试验阴性。

入院时肺部CT（图1）：纵隔气肿，皮下气肿，两肺广泛渗出，两下肺实变。

图1. 入院时肺部CT

入院时头颅CT（图2）：少量蛛网膜下腔出血。

图2. 入院时头颅CT

入院诊断：1.溺水；2.吸入性肺炎；3.左侧气胸；4.纵隔及皮下气肿；5.外伤性蛛网膜下腔出血；6.急性肾损伤；7.感染性休克。

诊治经过

入院后给予呼吸机辅助通气，去甲肾上腺素针维持血压，镇静，化痰制酸及营养支持治疗。抗生素方案：美罗培南针1.0静滴 q8h+替考拉宁针0.4静滴 qd+科赛斯针70mg静滴一次后，50mg静滴qd续用抗感染治疗。患者感染性休克纠正，肺部感染情况好转，逐步下调呼吸机条件，于2月5日停机械通气拔除气管插管，拔管后患者神志基本清，神经系统查体无明显阳性体征。

2月10日患者体温高峰再次上升至39℃以上。查血常规：WBC 9.0×10^9/L、 N％ 82.6%；降钙素原1.27ng/mL；C-反应蛋白41.5mg/L。痰培养复查提示耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌及敏感的肺炎克雷伯菌。血培养阴性。心脏超声：左心增大，二尖瓣，三尖瓣主动脉瓣少量反流，未见瓣膜赘生物。腹部超声：肝胆胰脾未见明显异常。

处理：停美罗培南，予舒普深针3.0静滴q6h，加用替加环素（泰阁）50mg 静滴q12h（首剂加倍），同时停替考拉宁，卡泊芬净继续使用。再送血培养

2月14日胸部CT复查提示双肺弥漫性渗出改变（图3）。

图3. 2月14日胸部CT

结合患者溺水病史及肺部影像学表现考虑肺曲霉病可能性大。抗生素方案调整如下：2月14日停替加环素，卡泊芬净针50mg静滴qd+伏立康唑片200mg口服（首剂加倍）q12h抗真菌治疗，同时联合泰能及达菲治疗；甲强龙针 40mg q12h。更改抗生素后患者体温下降，肺部病变好转明显。2.24予停卡泊芬净针，继续伏立康唑片+泰能抗感染治疗。同时激素减量，加用免疫球蛋白、胸腺肽加强免疫支持。

患者2月24日体温再次升高，而同期复查胸部CT较前明显好转（图4，5）。

图4. 2月19至25日体温变化趋势

图5. 2月25日胸部CT

痰培养多次复查均为耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌；多次血培养均为阴性；心脏超声未有瓣膜赘生物发现。2月26日再次调整抗生素方案：停泰能针，改为舒普深针3.0g静滴q8h；伏立康唑片改为针剂200mg静滴q12h；加用斯沃针600mg静滴 q12h治疗。患者体温仍有反复，但血象及C反应蛋白却无明显升高（图6）。

图6. 2月25日至3月3日体温及炎症指标变化

3月3日考虑药物热不能除外暂停威凡针，改予卡泊芬净针50mg静滴QD，停泰能针，改马斯平针1g静滴q8h。3月3日患者癫痫大发作一次，持续1分钟，发作后意识恢复。急查CT未见明显异常（图7）。

图7. 3月3日头颅CT

当时癫痫原因考虑感染中毒性脑病可能，不除外脑外伤后遗症。后患者持续高热，体温波动在39-40摄氏度之间（图8）。

图8. 3月5-11日体温变化曲线

3月25日腰椎穿刺：脑脊液淡黄色清亮，测压220mmH₂O。脑脊液常规及生化如图9，培养及涂片均为阴性。

图9. 3月25日脑脊液常规及生化结果

患者颅内感染明确，但仍缺乏病原学依据。抗生素方案调整为美罗培南针联合替加环素及斯沃针。后患者意识水平进行性下降，头颅MRI复查提示脑积水进行性加重。3月27日复查腰穿测压290mmH₂O，脑脊液淡黄透明澄清。神经外科会诊后3月28日行右侧ommaya囊植入术并予穿刺引流，术后CT复查（图10）：右侧额叶少量硬膜下积液，右侧脑室相对缩小，左侧脑室及第三脑室扩张，中线结构右偏。

图10. 3月29日头颅CT

ommaya囊穿刺引流液通畅，为无色清亮脑脊液，但反复送培养及涂片均阴性。4月9日患者出现意识障碍加重，心率增快达150次/分，深大呼吸，血压175/116mmHg，双侧瞳孔直径3mm，对光反射迟钝，立即予以20%甘露醇250ml静脉输液，紧急气管插管，呼吸机辅助呼吸。复查头颅CT（图11）提示左侧侧脑室及第三、四脑室明显扩张，中线结构局部右偏。

图11. 4月9日头颅CT

当天急诊行内镜下脑室冲洗术及左侧脑室外引流术，术中见脑脊液混浊，脑室内充满絮状物，脑室内结构无法辨认，无法造瘘。钳取脑室内絮状物送检。

4月10日术后CT复查：左侧脑室及右侧颞叶出血灶，脑室扩大（图12）。

图12. 4月10日头颅CT

术中絮状物培养结果回报为：镰刀菌属（图13）；病理提示符合真菌感染（图14）。

图13. 术中絮状物培养结果

图14. 脑室内絮状物病理诊断：（脑室内）大量PAS染色+、PASM染色+的真菌菌丝及坏死物，符合真菌感染

4月14日更改治疗方案：伏立康唑针400mg静滴q12h。患者有谵妄发作，考虑药物副反应可能，4月15日改为两性霉素B脂质体，首次10mg静滴，后逐渐加量至40mg/日维持治疗。4月28日考虑患者脑室外引流管留置时间已半月，神经外科再次行“脑室镜辅助下右侧侧脑室透明隔造瘘术+左侧ommaya囊置入术”。术中见脑室内脑脊液浑浊，脑室壁附着较多絮状物、孟氏孔被絮状物堵塞。先钳取脑室壁及孟氏孔絮状物，见孟氏孔通畅。再电凝透明隔后造瘘，可见脑脊液引流。术后继续行ommya囊穿刺引流，保持脑脊液引流通畅。脑脊液生化提示“葡萄糖0.01mg/L“。5月1日患者出现左侧瞳孔散大，急查头颅CT检查提示：左侧大脑半球（左侧大脑中、后动脉供血区）梗塞（图15）。

图15. 5月1日头颅CT

患者家属考虑疾病最终预后差，放弃治疗予签字自动出院。

讨论

霉菌广泛存在于泥土、水和腐败的植物中^[1]。随着强效免疫抑制剂的出现和移植医学的不断发展使环境霉菌也成为机会性感染的病原体^[2]。霉菌感染虽然不是常见的中枢神经系统感染性疾病，但是如果没有得到有效治疗预后很差，尤其是免疫功能低下的患者^[3]。

呼吸道是霉菌进入体内的主要途径，后可经过血流播散至中枢神经系统。在免疫功能正常的人群中，由于手术、创伤、静脉吸毒或受污染的医疗用品，霉菌也可直接接种到中枢神经系统或脊髓旁组织而导致感染。霉菌也可能从邻近结构如鼻窦、乳突和眼眶等播散到中枢神经系统。受累脑组织的组织病理学检查显示菌丝侵犯血管，伴有大小血管的血栓形成、出血性梗死和凝固性坏死，以及血管炎和肉芽肿形成。菌丝对血管侵袭也会导致真菌性动脉瘤的形成。

中枢神经系统霉菌感染的治疗有四个基石：早期诊断、抗真菌药物、神经外科评估和干预以及免疫损伤的管理。

早期诊断：CT和MRI是检测感染和疗效监测的重要辅助手段。对有风险的患者或有肺部或鼻窦侵袭性霉菌感染的患者有任何神经症状或体征，应对其进行神经影像学评估。颅内病变提示真菌脓肿或肉芽肿的患者可考虑行立体定向活检。检测脑脊液中的半乳甘露聚糖抗原和1-3-β-D-葡聚糖可能有助于诊断中枢神经系统曲霉病和珠镰孢菌感染^[4]。然而，由于敏感性不一且缺乏特异性，对测试结果的解释需要谨慎^[5,6]。

抗真菌治疗：治疗真菌感染的药物主要包括三类：多烯类（两性霉素B制剂）、三唑类（伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑）和棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净）。伏立康唑是治疗中枢神经系统曲霉菌病的主要药物。两性霉素B及其脂质体是治疗毛霉菌病的一线药物。其他三唑类药物和棘白菌素在治疗中枢神经系统霉菌感染中的作用尚不明确。抗真菌药物在脑脊液中的分布差异很大^[6]。伏立康唑是一种相对较小（349D）的中度亲脂性分子，在动物和人类脑脊液中的浓度约为其血浆浓度的50%。其他三唑类药物，如泊沙康唑和伊曲康唑（分别为708D和705D），是高度亲脂分子，它们在脑脊液中的浓度可以忽略不计。两性霉素B（923D）及其脂质体在脑脊液中的分布相对有限，但它们在脑实质内的可检测的浓度可等于或高于最低抑制浓度。棘白菌素是较大的环状六肽分子（1140～1292D），在脑脊液中的浓度相对较低或无法检测到。考虑药物局部毒性作用，同时疗效尚不确切，目前不建议通过脑室内或鞘内途径使用抗真菌药物。

神经外科评估及干预：中枢神经系统霉菌感染的临床特征为活检和神经外科干预提供了依据。定性诊断需要通过活检进行培养和组织学分析。如果活检标本培养阴性，原位杂交和免疫组化学可能会有所帮助。由于脑组织活检为有创操作，可能导致神经功能缺损，可行性相对较低。因此当患者的中枢神经系统影像学改变考虑为霉菌感染时，可根据患者肺部或鼻窦培养得到的结果来推断的其病原体。如因梗死、脑积水、炎症等导致占位效应时，则应针对性进行手术干预。

免疫损害的处理：先天性宿主防御在预防和治疗中枢神经系统霉菌感染方面起着关键作用，患者免疫抑制状态的逆转是治疗成功的关键。脑内固有免疫反应涉及小胶质细胞和补体系统，但两者均不足以作为宿主防御机制来抵御侵袭性烟曲霉感染^[7]。增强宿主对中枢神经系统霉菌感染的固有免疫反应的策略包括尽早纠正中性粒细胞减少症；停止或减少糖皮质激素的剂量^[8]。纠正代谢性酸中毒和高血糖是则是治疗中枢神经系统毛霉菌病的基础。

中枢神经系统霉菌感染应根据宿主免疫状态、神经解剖位置和特定病原体对每位患者进行个体化治疗。

本例患者所感染的镰刀菌属，作为土壤腐生植物和植物病原菌在自然界中广泛分布。镰刀菌属中有三种主要人类致病菌，分别是尖孢镰刀菌（F. oxysporum）、串珠镰刀菌（F. moniliforme）、太阳镰刀菌（F. solani）。在免疫功能正常的患者中，甲真菌病和角膜炎是镰刀菌感染最常见的疾病表现。在免疫功能低下的患者中，镰刀菌病几乎均为侵袭性和播散性疾病^[9]。持续（>10天）和严重的中性粒细胞减少是侵袭性播散性镰刀菌病的主要危险因素，通常表现为持续发热，对抗生素治疗无效^[10]。播散性镰刀菌感染中枢神经系统（CNS），感染途径入括肺、鼻窦、血管内导管和甲周病变（中性粒细胞减少症患者的甲沟炎），表现包括脑膜脑炎和脑脓肿。镰刀菌具有高度的血管侵袭性，可导致出血性梗死，并伴有卒中样事件^[3]。镰刀菌感染的诊断需要组织培养鉴定^[2]。镰刀菌种类在GMS染色上表现为带锐角分枝的分隔透明菌丝。曲霉菌病和其他大多数侵袭性霉菌感染的血培养阳性较为罕见，但高达60%的播散性镰刀菌病患者的血液培养呈阳性，在怀疑播散性镰刀菌感染时需获取血培养^[9]。1-3-β-D-葡聚糖和曲霉半乳甘露聚糖抗原检测已被用于帮助诊断侵袭性镰刀菌病^[11,12]。侵袭性镰刀菌病的治疗具有挑战性。首先镰刀菌属是最具耐药性的真菌之一^[2]。且不同种类的镰刀菌对抗真菌药物的敏感性差异较大^[2,3]。与其他种类相比，F. solani对抗真菌药物的耐药性更高^[2]。由于没有对照研究，目前最佳治疗方案尚未完全确定^[2,10]。在镰刀菌所致的中枢神经系统感染的治疗中，伏立康唑作为二线治疗用药；两性霉素B也有一定疗效^[3]，两者治疗效果未见差异^[13]。

经验与不足

本例患者为多发伤，溺水病人，病情复杂，病程长，在治疗过程中多个脏器病损交叠出现，整个治疗过程一波三折。溺水患者感染的病原菌极其复杂，除细菌之外，腐生植物引起的真菌感染也不容忽视，即使在免疫正常的病人也可能导致严重甚至致命的感染^[14]。因此在治疗初期我们就给予了细菌及真菌广覆盖的抗感染方案，患者感染性休克及呼吸衰竭得以纠正。随后患者病情出现第一次反复，出现高热，呼吸窘迫，肺部影像学明显进展，调整抗生素方案后患者病情短暂好转。10天后患者病情出现第二次反复，肺部影像学已基本好转但仍持续高热且对抗生素治疗无反应。病程第37天患者出现癫痫大发作。回顾病史，此次高热及癫痫发作可能与镰刀菌侵袭入血后播散进入颅内相关。随后病情出现第三次转折，患者脑积水进行性加重，意识情况逐渐转差，脑脊液检查颅内感染明确但培养均为阴性无法获得病原菌依据。病程第72天通过神经外科手术获取标本进行培养及组织学检查最终明确病原菌为镰刀菌，再次启动抗真菌治疗。但患者颅内感染未能控制，最终出现半球梗死。

相较于皮肤或呼吸道，中枢神经系统镰刀菌病相对少见，其来源通常为血液播散^[2]。本例患者有明确肺部感染病灶，镰刀菌由肺入血流再播散至中枢神经系统可能性大。但患者反复血培养均呈阴性，可能与早期抗真菌药物使用有关。播散性镰刀菌病患者的血液培养阳性率达60%^[9]，反复多次的血培养有助于尽早明确病原学结果。血液及脑脊液中1-3-β-D-葡聚糖和曲霉半乳甘露聚糖抗原检测也有助于诊断侵袭性镰刀菌病^[11,12]。中枢神经系统镰刀菌病可能表现为脑膜脑炎或脑脓肿^[3,15]。本例患者则以脑室炎为主要表现。镰刀菌具有高度的血管侵袭性，可导致出血性梗死，并伴有卒中样事件^[3]，本例患者最后出现左侧大脑半球的梗死，符合镰刀菌感染特征。

在抗真菌药物的选择上，由于患者入院时存在急性肾损伤，而伏立康唑针剂在中度到严重肾功能减退（肌酐清除率<50ml/min）的患者使用时，可发生赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠（SBECD）蓄积，因此治疗初期我们选择了卡泊芬净针经验性抗真菌治疗。后考虑存在曲霉菌感染可能，结合患者肾功能情况，在卡泊芬净的基础上又联用了伏立康唑片剂，并随患者肾功能进一步好转后又更改为伏立康唑针剂治疗，前后给予抗真菌治疗约6周。但侵袭性肺部真菌感染的疗程最短为6-12周，肺外真菌感染则疗程更长^[16]。如上文所述目前镰刀菌病治疗尚无统一治疗方案，伏立康唑和两性霉素B均可选择且治疗效无明显差异^[13]。依据药物敏感性结果，联合伏立康唑和两性霉素B的脂质体治疗中枢神经系统镰刀菌病可能是一种较为合理用法^[3]。中枢神经系统镰刀菌潜伏期长，诊断治疗困难，有报道死亡率可达80%以上^[15]。

本病例中神经外科手术在解决患者脑积水的同时活检进行培养和组织学分析。为后期的治疗提供了病原学依据。在发生中枢神经系统感染时，通常可以通过脑室外引流（EVD）或腰椎引流管引流。然而，严重脑室炎患者EVD/腰椎引流不足以有效引流感染的脑脊液。本病例中脑脊液内含有较多絮状物，感染灶形成并附着在脉络丛和室管膜上。这些部位可作为持续感染源存在。脑室镜使神经外科医生能够在直视下有效地清洁脑室，并将感染的脑脊液完全排出，从而降低感染负荷有助于提高抗生素的有效性^[17]。但同时，长期颅内感染的患者手术后发生出血等并发症的几率也大大增加，这是此类病人治疗时不可忽视的并发症。

颅内霉菌感染较为罕见，在诊断方面容易被忽视，同时治疗上目前也缺乏明确的指南；因此，我们把这一病例的发展过程完整地呈现给读者，希望为同行提供一些经验和教训。近几年来，随着mNGS技术的普及，临床医生对病原微生物的认识发生了颠覆性的革新，同样的病例放在现今的医疗背景下会有不同的诊疗思路。不再依赖于培养，更多不典型的中枢神经系统的病原体被更快明确，并得到精准治疗^[18]。

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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院脑重症医学科陈涛主治医师整理，脑重症医学科蔡菁副主任医师、神经外科闫伟副主任医师审校，张建民主任终审）

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