TERT启动子甲基化对肿瘤的影响

加拿大多伦多大学的Donghyun D. Lee等从生物学和临床角度讨论TERT启动子DNA甲基化在肿瘤端粒维持机制中的最新进展，相关结果发表在2020年2月的《Current Opinion in Genetics & Development》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Lee DD, et al. Curr Opin Genet Dev. 2020 Feb;60:17-24. doi: 10.1016/j.gde.2020.02.003. Epub 2020 Feb 27.】

研究背景

端粒维持机制（telomere maintenance mechanism）是肿瘤具有的重要特征，可使肿瘤细胞永久复制。大多数细胞不显示端粒维持机制。然而，某些细胞如干细胞、生殖细胞和激活的记忆性淋巴细胞，端粒酶复合物可维持端粒长度。既往研究表明，端粒酶在正常体细胞中受到严格调控，最重要的限速酶是端粒酶逆转录酶（TERT），大多数肿瘤细胞通过异常上调TERT表达来维持端粒长度。DNA甲基化是基因表达的重要调控机制，加拿大多伦多大学的Donghyun D. Lee等从生物学和临床角度讨论TERT启动子DNA甲基化在肿瘤端粒维持机制中的最新进展，相关结果发表在2020年2月的《Current Opinion in Genetics & Development》在线。

研究结果

有研究显示，在无TERT表达的正常细胞系中，TERT启动子呈现去甲基化状态，而有三分之二的TERT表达癌细胞系启动子高度甲基化。人细胞系的研究对DNA甲基化在TERT启动子表观遗传调控中的作用仍然存在争议，TERT启动子甲基化在转录调控中可能具有双重作用，提示启动子内DNA甲基化的位点可能对调控有影响。基于新一代测序（NGS）的全甲基化图谱表明整个启动子的DNA甲基化并不统一，未来的研究需要考虑TERT启动子甲基化的CpG位点。

高甲基化常与基因沉默有关。但一项前列腺癌全基因组研究表明，与大量启动子相关的CpG高甲基化出现转录激活。推测其原因可能有：在TERT启动子序列中存在转录阻遏物结合位点，包括WT1和MZF2结合位点，这些位点可能无法与高甲基化TERT启动子内的阻遏物结合，从而促进异常的TERT上调。其次，DNA甲基化和染色质构象的改变可能募集远处的增强因子。

另有报道，在1300多例11种肿瘤样本中，TERT启动子高甲基化的发生率≥45%。大于90%肿瘤的TERT启动子甲基化水平超过正常样本，表现出惊人的肿瘤特异性。并且，TERT启动子高甲基化在无TERT突变的癌症类型（例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌）中更为普遍（＞70%）。

多项临床研究分析人癌症中的TERT启动子高甲基化可否作为TERT表达、癌症进展或患者预后的标志物，结果显示TERT启动子高甲基化是TERT启动子突变率低的癌症预后不良的独立生物标志物。

结论

综上所述，作者总结TERT启动子甲基化在肿瘤表观遗传调控中的作用。全面了解肿瘤恶变过程中控制TERT启动子甲基化的时间和机制对于揭示其可否作为肿瘤生物标志物至关重要。研发TERT启动子甲基化作为治疗靶点可防止癌细胞无限复制，从而达到抑制肿瘤复发的目的。

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