文章来源：中国脑血管病杂志, 2021, 18(7):446-452.
作者：吴迎春 王俊梅 孙锐 冯冠青
基金项目:内蒙古自治区自然基金(2018MS00135)
通信作者:吴迎春,Email:czwl1221@126.com
摘要:
目的 探讨采用改良扩散加权成像(DWI)与液体衰减反转恢复(FLAIR)序列不匹配评估不明发病时间(包括醒后卒中)的前循环大血管急性闭塞患者进行血管内治疗的安全性和有效性｡ 方法 本研究为前瞻性单中心队列研究,连续纳入2017年1月至2020年9月在鄂尔多斯市中心医院神经内科住院治疗的发病时间不明且症状发现超过6 h的前循环大血管闭塞致急性缺血性卒中患者(研究组)与发病时间明确6 h内的前循环大血管闭塞致急性缺血性卒中患者(对照组)｡对照组符合静脉溶栓患者实施静脉溶栓桥接机械取栓治疗或者直接取栓治疗｡研究组患者改良 DWI-FLAIR不匹配(DWI阳性,FLAIR阴性或部分阳性,但病灶明显小于DWI),直接进行机械取栓治疗｡血管内治疗术后即刻成功再灌注率和术后3个月改良Rankin量表(mRs)评分为主要结局指标,症状性颅内出血和死亡为次要结局指标｡成功再灌注定义为闭塞远端血流达到改良脑梗死溶栓试验(mTICI)分级2b/3级;术后90 d时mRS评分≤2分定义为良好预后｡应用SPSS 25.0统计学软件分析处理数据,组间比较采用两样本均数比较的t检验或两独立样本比较的秩和检验以及 χ2检验或Fisher确切概率法｡ 结果 最终69例接受取栓患者入选,其中研究组25例,对照组44例｡ 59例(85.5% )患者成功实现血管再通,其中研究组21例(84.0% )和对照组38例(86.4% ),组间差异无统计学意义(Fisher确切概率法:P= 1.000)｡69例中,9例发生症状性颅内出血,其中研究组3例(12.0% ),对照组6例(13.6% ),组间症状性颅内出血发生率差异无统计学意义(Fisher确切概率法:P=1.000)｡随访3个月,6例患者死亡,其中研究组2例(8.0% ),对照组4例(9.1% ),组间差异无统计学意义(Fisher确切概率法:P=1.000)｡术后90 d总良好预后率为53.6% (37例),其中研究组为14 例(56.0% ),对照组为23 例(52.3% ),组间差异无统计学意义(χ2= 0.089,P=0.765)｡ 结论采用DWI-FLAIR 不匹配选择不明发病时间的患者可能与发病时间明确6 h内取栓患者进行取栓同样安全和有效｡这种模式有望成为不明发病时间患者进行血管内治疗的新选择｡
不明发病时间的卒中(unknown onset stroke, UOS)是临床中常见的一种卒中类型,包括醒后卒中(wake-uPstroke,WUS )在内的患者比例高达约 30% ,且是进展性卒中的独立预测因素[1-4]｡有研究报道,进展性卒中患者中WUS发生率可达40.0% [5]｡临床上,对于UOS患者的时间窗是以最后看起来正常的时间点计算｡因此,绝大多数患者因无法确定精确的发病时间而被排除在再灌注治疗之外｡基于组织窗的再灌注治疗成为目前的研究热点,尽管多模式CT,如CT血管成像(CTA)､CT灌注(CT perfusion, CTP)在急诊卒中治疗中更加方便和常用,但是多模式MRI因其准确的评估技术越来越受到关注｡多模式MRI,如扩散加权成像(DWI)､液体衰减反转恢复(FLAIR)序列､灌注加权成像和磁敏感加权成像序列不仅可以用于扩大治疗时间窗,而且有助于排除禁忌证和评估风险｡有研究表明,基于MRI选择静脉溶栓的患者较CT 更加安全和有效[6]｡目前,有关采用DWI-FLAIR不匹配来指导WUS静脉溶栓的效果探讨已经有多项研究报道[7-9]｡2018 年发表的MRI指导下WUS静脉溶栓的有效性及安全性研究(efficacy and safety of MRI-based thrombolysis inwake-uPstroke)[10]使用DWI-FLAIR 错配法评估合适患者,研究结果显示,对符合入选标准的WUS患者进行静脉溶栓治疗是有效且相对安全的｡而关于 DWI-FLAIR不匹配来指导UOS 机械取栓的研究较少,其安全性和有效性有待探讨｡另外,使用FLAIR阴性筛查适合静脉溶栓患者可能导致部分患者被剔除,故本课题组尝试探讨改良DWI-FLAIR 不匹配 (DWI阳性,FLAIR阴性或部分阳性)指导下UOS机械取栓的应用价值,相关内容报道如下｡
1 对象与方法
1.1对象
前瞻性连续纳入鄂尔多斯市中心医院神经内科自2017年1月至2020年9月首诊为急性缺血性卒中且无明确发病时间的患者进入研究,归为研究组｡
纳入标准:(1)根据DWI诊断为急性缺血性卒中(符合2018年中华医学会神经病学分会脑血管病学组组织制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018》中的卒中诊断标准[11]);(2)最后看起来正常至入院时间为6 ～24 h,且发现症状至动脉穿刺的时间在6 h之内;(3)取栓前接受无创多模式MRI检查[DWI､FLAIR､三维时间飞跃法MR血管成像(threedimensional time of flight-MR angiography,3D-TOF-MRA)]并明确卒中原因为颅内前循环大血管闭塞;(4)术前改良DWI-FLAIR 不匹配参考文献[12]定义为:DWI阳性,FLAIR阴性或部分阳性,但病灶明显小于DWI;(5)临床症状与DWI存在不匹配,即较重的神经功能缺损[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分>6分]与较小的核心梗死[10][DWI-Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke programearly CT score,ASPECTS)> 6 分,或梗死体积<70 ml,或< 1/3大脑中动脉供血区]并存;(6)发病前改良Rankin量表(mRS)评分≤2 分;(7)在知情同意情况下能够接受和配合各种仪器检查及量表调查或评估;(8)能够保持随访,临床及影像资料数据完整｡
排除标准:(1)经MRI证实合并颅内出血或肿瘤;(2)明确有不能行血管内治疗的相关禁忌证,如严重凝血功能障碍等;(3)缺乏完整临床或影像学资料,或影像学图像质量不合格难以进行分析｡另连续选取同期44例明确发病时间6 h内前循环大血管闭塞急性缺血性卒中同时接受机械取栓治疗患者进入研究,归为对照组｡入选标准和排除标准遵循缺血性卒中急性期诊疗指导规范[11,13]｡本研究方案已通过鄂尔多斯市中心医院伦理委员会审批(伦理号:2017-011),所有患者或其家属签署了知情同意书｡
1. 2 资料收集
收集患者的一般资料(年龄､性别,病史如高血压病､糖尿病､冠心病､高脂血症､心房颤动､缺血性脑血管病史以及吸烟史等)及临床影像学资料,如入院NIHSS评分[14]､闭塞部位(串联闭塞定义为颈内动脉C1段重度狭窄或闭塞合并颅内段或大脑中动脉M1 段闭塞[15])､急性卒中Org 10172 治疗试验(trial of org10172 in acute stroke treatment,TOAST)病因分型[16]､手术和时间节点(最后看起来正常至入院时间,最后看起来正常至动脉穿刺时间,入院至股动脉穿刺时间,症状出现至静脉溶栓时间,支架取栓次数及手术时间)､补救措施(球囊扩张､支架置入术､替罗非班药物等)和DWI-ASPECTS[17]等｡
高血压病诊断标准参考《中国高血压防治指南(2018 年修订版)》[18];糖尿病诊断标准参考《中国2 型糖尿病防治指南(2017年版)》[19];高脂血症诊断标准参考《中国成人血脂异常防治指南(2016 年修订版)》[20]｡心房颤动､冠心病､缺血性脑血管病史为既往有明确相关病史｡吸烟定义为每天吸烟10支,且持续5年以上;饮酒定义为男性每天饮用酒精含量>25.0g,女性>12.5g,且持续5年以上[21]｡
所有患者于入院后24 h 内采用GE DiscoveryMR 750 3.0 T扫描仪(美国GE公司)行无创多模式检查(DWI､FLAIR､3D-TOF-MRA 等),扫描基线与大脑前､后联合线平行｡
1.3 治疗方法
2组患者手术均由同一神经介入医师实施,绝大部分患者采用全身麻醉,若患者不能耐受全身麻醉,则调整为局部麻醉｡对照组符合静脉溶栓者可以实施静脉溶栓桥接机械取栓或者直接取栓(静脉溶栓存在禁忌证者),研究组患者直接进行机械取栓｡血管内介入治疗前快速行病变侧脑血管造影,了解血管狭窄或闭塞部位､前向血流｡根据医师经验､病变特点及患者具体情况,使用新一代的取栓装置(solitaire FR,EV3公司,美国,或Trevo pro,Stryker公司,美国)进行血管内机械开通(机械性取栓､导管抽吸等)或血管成形术｡术后DSA复查,若血流通畅､远端主要血管显影良好则结束治疗;若复查后血流减慢或再闭塞则再进行补救治疗,包括球囊扩张术､支架置入术､替罗非班药物等｡
1.4 疗效分析
主要结局指标采用术后即刻成功再灌注率及术后90 d时mRS评分评估｡成功再灌注定义为闭塞远端血流达到改良脑梗死溶栓试验(modified throm-bolysis in cerebral infarction,mTICI)分级2b/3级[22]｡术后90 d时mRS评分≤2分定义为良好预后[23]｡
次要结局指标包括症状性颅内出血和死亡｡症状性颅内出血定义为术后24 h内头部CT或MRI扫描发现任何颅内出血征象,且临床症状恶化较术前 NIHSS评分下降超过4 分[24]｡病死率以术后90 d时随访结果计算,由2名神经介入医师电话随访患者的症状､检查结果以及有无再发或是否死亡｡
1.5 统计学分析
应用SPSS 25.0 进行数据分析与处理,符合正态分布的计量资料以x-± s表示,组间比较采用两样本均数比较的t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M (P25 ,P75 )]表示,两组间差异性比较采用两独立样本比较的秩和检验｡计数资料以例数和百分比[例(% )]表示,组间差异性比较采用χ2检验或者Fisher 确切概率法｡以P≤0.05为差异有统计学意义｡
2 结果
2.1 两组患者基线资料及临床影像资料比较
研究组共入选患者25 例,对照组共44 例｡两组患者年龄､性别分布､NIHSS评分､病因分型､血管闭塞部位分布等差异均无统计学意义(均P>0.05)｡研究组患者最后看起来正常至入院时间､最后看起来正常至动脉穿刺时间明显长于对照组患者,而入院至股动脉穿刺时间较短,差异均有统计学意义(均P< 0.01)｡静脉溶栓患者比例在对照组明显高于研究组,差异有统计学意义(P<0.05)｡见表1｡
2.2 两组患者安全性和有效性的比较
最终59例(85.5% )患者成功实现血管再通,其中研究组21 例(84.0% ),对照组38 例(86.4% ),组间差异无统计学意义(Fisher 确切概率法:P=1.000)｡9例发生症状性颅内出血,其中研究组3例(12.0% ),对照组6例(13.6% ),组间症状性颅内出血发生率差异无统计学意义(Fisher 确切概率法: P= 1.000)｡随访3 个月,6 例患者死亡,其中研究组2例(8.0% ),对照组4 例(9.1% ),组间差异无统计学意义(Fisher 确切概率法:P= 1.000 )｡术后90 d总良好预后率为53.6% (37 例),其中研究组为14例(56.0% ),对照组为23 例(52.3% ),组间差异无统计学意义(χ2= 0.089,P= 0.765)｡
典型病例 女,66 岁,WUS,主因“左侧肢体无力伴言语不清4 h”于2017年1月20日入诊鄂尔多斯市中心医院神经内科｡患者既往心房颤动病史 3年,未接受抗凝治疗;入院体格检查:意识清晰,言语不清,左侧鼻唇沟浅,伸舌左偏,左侧肢体肌力Ⅲ级,左侧巴宾斯基征阳性｡NIHSS评分9分,头部 DWI示右侧侧脑室旁急性脑梗死(图1a);头部 MRA示右侧大脑中动脉M1 段闭塞(图1b);头部 FLAIR示未见明显急性梗死病灶(图1c);提示改良 DWI/ FLAIR不匹配｡诊断:右侧大脑中动脉M1 段闭塞性脑梗死｡术中DSA示右侧大脑中动脉M1段闭塞(图1d)｡取栓后DSA示血流mTICI分级3 级(图1e),术后90 d mRS评分1分｡
3 讨论
临床症状与梗死大小不匹配的卒中后6 ～24 h的机械取栓研究(thrombectomy 6 to 24 hours afterstroke with a mismatch between deficit and infarct, DAWN)[25]纳入最后看起来正常至治疗的时间6 ～24 h､通过CTA或MRA证实的颈内动脉颅内段或大脑中动脉M1段闭塞､存在临床症状(NIHSS评分)的严重程度与梗死体积(DWI)不匹配的患者,共206例｡结果显示,90 d时,血栓取栓组(107例)和单独标准内科治疗组(99例)使用加权mRS所示的平均残疾评分分别为(5.5 ± 3.8)分和(3.4 ± 3.1)分(调整后差异2.0分,95% CI:1.1～3.0),mRS评分0 ～2 分患者比例分别为49% (52/107)､13% (13/99)(调整后绝对差33% ,95% CI:21% ～44% ),差异均有统计学意义(均P< 0.05)｡DAWN研究虽然不只是针对WUS 患者,但试验对象中有63%的患者属于 WUS,这对WUS的治疗指导意义重大｡UOS与发病时间明确的卒中临床与影像特点一直存在争议｡本研究结果表明,与发病时间明确6 h内的前循环大血管闭塞患者相比,UOS患者在基线资料､入院NIHSS评分､卒中病因分型､血管闭塞部位､手术时间､支架取栓次数､入院至股动脉穿刺的时间､需要的补救性治疗(球囊扩张或支架置入等)等方面差异均无统计学意义(均P> 0.05)｡研究结果与Mackey等[2]报道相似,研究者对1 854例缺血性卒中患者的病历资料进行回顾性分析后发现,WUS(273例,14.3% )与发病时间确定组的临床相关资料差异均无统计学意义(均P> 0.05),仅表现为WUS发病平均年龄较大和NIHSS评分较高｡
DWI-FLAIR错配法评估适合静脉溶栓患者,研究结果显示,对符合入选标准的WUS患者进行静脉溶栓治疗是有效且相对安全的[10]｡而关于DWI-FLAIR不匹配来指导UOS机械取栓的研究较少,本研究首次评价使用改良DWI-FLAIR不匹配来指导UOS机械取栓的安全性和有效性｡结果显示,使用改良DWI-FLAIR不匹配来指导UOS 机械取栓,疗效和安全性与对照组相似,两组在最终血管再通率､症状性颅内出血､90 d病死率和良好预后率等方面差异均无统计学意义｡另有一项观察性研究基于 DWI-FLAIR不匹配筛选不明发病时间适合静脉溶栓或者机械取栓患者,结果显示,与明确发病时间患者比较,不明发病时间患者症状性颅内出血发生率[6.6% (10/153)比6.7% (56/839);OR = 0.973, 95% CI:0.485 ～1.953,P= 0.939]差异无统计学意义[26],与本研究结果一致｡但发病后90 d随访,发病时间明确的患者良好预后率高于不明发病时间患者[58.0% (484/839 )比49.0% (75/153),OR =0.695,95% CI:0.492 ～0.982,P= 0.039]｡改良后的FLAIR 成像允许部分FLAIR 阳性,定义为存在 FLAIR改变但面积明显小于相应DWI 病变[12]｡ Jakubicek等[12]应用这种改良型DWI-FLAIR不匹配标准进行患者筛选发现,27 例为部分FLAIR阳性, 37例为FLAIR阴性,两组接受静脉溶栓治疗后的症状性颅内出血发生率[分别为2.7% (1/37)和3.7%(1/27),RR = 1.19,95% CI:0.29～4.92,P= 0.90]､ NIHSS评分改善≥4 分患者比例[分别为40.5%(15/37)和40.7% (11/27 ),RR = 1.00,95% CI: 0.56 ～1.80,P= 0.90]和发病后90 d 时mRS 评分0～1分的患者比例[分别为18.9% (7/37)和22.2%(6/27),RR= 1.12,95% CI:0.57～2.20,P=0.80]差异均无统计学意义,提示在部分FLAIR信号阳性的WUS或UOS患者中进行静脉溶栓治疗是可行的｡
本研究发病时间明确的患者rt-PA静脉溶栓后桥接机械取栓的比例[86.4% (38/44 )]较高,而 UOS因发病时间窗超过4.5 h 而未进行静脉溶栓｡两组患者在取栓使用的补救治疗措施如球囊扩张术､替罗非班的使用､支架置入术等方面差异均无统计学意义｡替罗非班的使用并未增加明显的出血率,表明替罗非班在急性缺血性卒中患者中使用是安全的,与国内研究者的研究结果一致[27-28]｡
但本研究也存在不足,如病例数较少,尚需进一步扩充患者数,提供更可靠的有效性及安全性结果｡然而,基于改良DWI-FLAIR不匹配成像标准的患者选择,无需灌注或半自动软件,在许多中心是可重复的和可行的｡
综上所述,尽管从“首次发现异常”到治疗的时间间隔明显延长,但经机械取栓治疗的不明发病时间(包括WUS)患者的预后与6 h内治疗的明确发病时间卒中患者的预后差异无统计学意义,表明这种影像评估模式可以尝试应用于选择发病时间不明的患者｡
参考文献 请见原文
