研究显示,机械取栓再通失败的主要原因之一是存在颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranial athero-sclerotic stenosis,ICAS),血管狭窄部位血栓形成或栓塞后,即使成功取出血栓,但由于存在ICAS,前向血流难以维持,狭窄血管很快再次闭塞^[5-6]｡结合相关研究,下列情况可认定为机械取栓再通失败,具有支架置入手术指征:(1)机械取栓后,阻塞部位存在 ICAS,狭窄率> 70% ;(2 )任何程度的ICAS 合并狭窄远端前向血流减少(改良脑梗死溶栓分级≤2a级);(3)机械取栓血管再通后,有早期再闭塞的倾向^[6-7]｡除此之外,Li 等^[8]将取栓次数> 3 次,改良脑梗死溶栓分级< 2b 级也作为AIS 患者是否接受支架置入的判断标准｡Zaidat 等^[4]对于取栓>3次仍未再通的患者考虑采取抽吸取栓､动脉溶栓､支架置入等补救措施｡Hao等^[9]研究显示,取栓次数> 3 次与症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhge,SICH)独立相关(OR=2.55,95% CI: 1.40～4.65;P=0.002)｡取栓次数> 3次虽不能作为支架置入的适应证,但此类情况多为难治性血管闭塞,增加取栓次数未必能提高血管再通率,反而增加血管壁损伤以及术后并发症发生率,因此可作为是否采取补救性支架置入的参考条件｡

导致机械取栓血管再通失败的另一重要原因是存在颅内动脉夹层(intracranial artery dissection, IAD),IAD 根据病因可分为自发性和医源性两大类｡单纯以脑缺血症状起病而无蛛网膜下腔出血者考虑为未破裂的IAD,自发性未破裂的IAD目前国内外相关研究均支持药物保守治疗作为首选方案,当症状加重或影像学检查证实夹层范围扩大后建议行血管内治疗或手术治疗^[10-12]｡医源性IAD 发生率较低,且治疗原则以保守治疗为主,Groves 等^[13]回顾性纳入17 418例接受脑血管造影的患者,其中 3 933例接受血管内治疗,出现医源性IAD患者68例(0.39%),其中20 例未治疗,47 例口服药物治疗(24 例阿司匹林,17 例阿司匹林+ 氯吡格雷, 6 例抗凝治疗),仅1 例接受血管内治疗,该患者在右侧大脑中动脉闭塞机械取栓过程中出现右侧颈内动脉夹层,管腔狭窄率99% ,术中补救性置入支架后获得血管再通,术后无其他并发症｡支架置入治疗IAD优势在于既能恢复载瘤动脉血流灌注又能防止动脉瘤破裂出血,目前临床上采用单纯支架置入､多支架重叠放置或血流导向装置治疗IAD,其远期安全性､复发率及预后有待进一步研究证实｡

美国食品与药品监督管理局于2005 年批准 Wingspan支架系统用于ICAS 治疗,Wingspan 成为第一款为颅内动脉设计的自膨支架｡支架置入和积极药物治疗预防颅内动脉狭窄卒中复发试验(the stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis, SAMMPRIS)^[14]是首个关于药物治疗与颅内动脉支架用于症状性ICAS疗效对比的前瞻性､多中心､随机化临床研究,研究所采用的支架均为Wingspan支架,研究对象为颅内血管重度狭窄(狭窄率70%～99% )所致短暂性脑缺血发作或非致残性卒中患者,按1:1的比例随机分为药物治疗组(227例)和支架置入组(224例),主要终点事件为入组30 d内发生任意卒中或死亡､入组30 d后出现责任血管供血区新发缺血性卒中､随访期间对责任血管行球囊成形或支架置入术,因支架置入组主要终点事件发生率过高致该研究早于原计划中止患者入组,共纳入 451 例患者,结果显示,支架置入组30 d内及随访 1 年､3 年的主要终点事件发生率均高于药物治疗组(14.7%比5.8% ,P=0.0016;19.7%比12.6% ,P=0.0428;23.9%比14.9% ,P =0.0193),提示积极的药物干预在安全性及有效性方面均优于颅内动脉支架置入,因此症状性ICAS是否应该接受支架置入目前仍有争议｡

尽管如此,对于机械取栓血管再通失败的AIS患者,补救性支架置入治疗可能是目前实现血管再通的唯一选择｡结合以往研究可知,自膨支架的优点是柔顺性更好,在径路迂曲､成角病变或长病变等情况下到位更容易､释放更安全,并且释放后能适应血管管腔形状,减少对管壁的损伤,缺点是术后发生支架再狭窄的概率较高^[15-16]｡与Enterprise 和 Neuroform相比,Wingspan支架具有更高的径向支撑力,但这并未有效减少血管再狭窄的发生^[17]｡有研究认为,径向支撑力是把双刃剑,Wingspan支架术后再狭窄可能由于血管壁对支架长期慢性机械刺激引起的炎性反应所致^[8,18]｡此外,自膨支架在置入前大多需要在病变部位进行球囊扩张,或者支架释放后需要在支架内进行球囊扩张,操作步骤繁琐,手术时间较长,在AIS患者救治过程中也意味着发病至再通时间延长｡

Solitaire支架是一款可回收､可解脱的自膨支架,最初是为颅内动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞术设计,目前已成为最常用的取栓支架之一,也可通过电解脱的方式用作颅内永久置入支架｡Duan等^[19]对 44例症状性ICAS复杂病变患者应用Solitaire支架置入治疗,复杂病变定义为长病变[平均长度(15.83 ±3.85)mm]､血管分叉处病变以及径路迂曲的病变,结果显示,支架置入成功率100% ,术后残余狭窄率(15.00 ± 12.94)% ;术后30 d 4例(9.09% )发生手术相关并发症,均为支架置入的血管供血区非致命.性卒中,康复后无明显后遗症;术后平均随访6.2个月时通过DSA或头部CT血管成像检查发现5例患者(11.36% )发生支架内再狭窄(狭窄率> 50% ),其中2例(4.55% )出现相应的脑缺血事件并接受支架内球囊成形术;44 例患者平均随访时间25.5 个月(3～60个月),支架相关缺血事件仅上述2例,随.访期间无患者死亡｡上述结果表明,Solitaire支架对于症状性ICAS复杂病变的治疗安全性较高,该研究认为,将Solitaire支架用作颅内永久置入支架,其疗效优于Wingspan支架,但缺少两种支架直接比较证据｡Li等^[8]研究纳入39 例机械取栓失败的AIS患者进行Solitaire 支架置入治疗,血管再通成功率100 % ,颅内出血率15.4 % (6/39 ),病死率 7.7 % (3/39 ),3个月良好预后[改良Rankin评分量表(mRS)≤2分]率48.7% (19/39),3 个月复查造影15例,2例发生支架内再狭窄｡该研究认为, Solitaire支架用于AIS支架置入的优势是:(1)支架可以多次回收并重新释放,观察血流再通情况,选择最佳释放位置,容错率高;(2)机械取栓治疗失败后应用该支架进行支架置入治疗,减少交换的步骤,能显著缩短手术时间;(3)机械取栓和支架置入使用同一枚支架,可以减轻患者经济负担｡其缺点可能与其他自膨支架一样存在径向支撑力不足等问题｡Woo等^[20]研究纳入27 例机械取栓失败接受补救性支架置入的AIS 患者,根据支架种类分为 Solitaire支架组(13例)和其他自膨支架组(14 例),结果显示,Solitaire支架组的平均手术时间较其他自膨支架组明显缩短(69 min比115 min,P=0.022),但两组患者术后血管再通率(11/13 比11/14,P=1.000)､SICH 发生率(0/13 比3/14,P=0.238 )､ 90 d良好预后(mRS≤2 分)率(5/13 比3/14,P=0.420)及90 d 支架再狭窄率(2/7 比4/9,P=0.633)差异均无统计学意义,提示Solitaire 支架用于补救性支架置入能明显缩短手术时间,但在提高血管再通率及改善临床预后方面并不优于其他自膨支架｡

与SAMMPRIS研究类似,颅内球囊扩张支架用于缺血性卒中治疗研究(the vitesse intracranial stent study for ischemic stroke therapy,VISSIT)^[21]对比了球囊扩张支架置入与药物治疗症状性ICAS的安全性和疗效,该研究同样因为术后不良事件发生率过高而提前终止,研究共纳入111例患者,分为药物治疗组(53例)和支架置入组(58例),支架置入组30 d内主要安全性终点事件发生率高于药物治疗组(24.1%比9.4% ,P=0.05)｡球囊扩张支架较自膨支架顺应性差,在径路迂曲的情况下到位困难｡ Jiang等^[22]研究Apollo 球囊扩张支架用于症状性 ICAS的疗效,纳入46例患者共计48 处颅内血管狭窄,支架置入成功率91.7% (44/48),支架置入失败与血管严重迂曲(P=0.012)以及病变长度> 10 mm(P=0.043)有关｡但球囊扩张支架具有其独特优势,即球囊扩张成形与支架置入同时完成,相比于自膨支架简化了手术步骤,节约了手术时间,且术后残余狭窄率及支架内再狭窄发生率相对更低｡ Yue等^[23]比较自膨支架(28 例)和球囊扩张支架(39例)用于大脑中动脉症状性ICAS的治疗效果,术后24 个月随访通过DSA 评价支架内再狭窄情况,支架内再狭窄定义为随访时支架内狭窄率较术后即刻增加> 20% ,结果显示,球囊扩张支架组患者的术后即刻残余狭窄率更低[(5.9 ± 9.9 )% 比(14.4 ± 14.6)% ,P=0.01],术后24 个月支架内再狭窄的发生率更低(16.1%比34.6% ,P=0.03),但两组患者的临床预后差异无统计学意义(P=0.94)｡Zhang等^[24]的研究比较了自膨支架(69例)与球囊扩张支架(98例)在后循环症状性ICAS的治疗效果,结果显示,Wingspan 支架置入手术时间比 Apollo支架更长[(91.0 ± 25.1)min比(67.9 ±.17.1)min,P=0.012],残余狭窄率> 20%的患者比例前者也高于后者(33.30%比9.18% ,P < 0.01),自膨支架组平均残余狭窄率更高[(13.39 ± 8.64)%比(6.70 ±6.62)% ,P < 0.01],术后1 年随访,两组.患者支架内再狭窄率> 50%比例(7/63比3/91,P=0.053)及平均再狭窄率[(65.30 ± 20.12 )% 比.(47.51 ± 21.40 )% ,P=0.099]差异均无统计学.意义｡

为防止支架内血栓形成,支架置入患者应接受抗血小板聚集治疗｡对于AIS急性期支架置入患者的抗血小板聚集治疗策略目前尚无一致意见｡虽然国内指南对AIS患者行血管成形术前建议口服或鼻饲负荷量双联抗血小板聚集治疗(阿司匹林300 mg +氯吡格雷300 mg),术后给予阿司匹林100～300 mg/d及氯吡格雷75 mg/d 1～3 个月^[1]｡但有研究表明, AIS支架置入的患者急性期口服阿司匹林及氯吡格雷可能作用不足以抑制支架内血栓形成,应考虑使用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂^[7]｡血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(代表药物为阿昔单抗､替罗非班),能通过与血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体结合,阻断其与纤维蛋白原配体特异性结合,从而直接抑制血小板聚集､防止血栓形成,具有起效快､半衰期短､安全性高等特点｡替罗非班现已广泛应用于急性冠状动脉综合征患者的救治,但对于AIS患者目前仍属于超适应证用药^[25]｡随着机械取栓技术的普及,替罗非班与血管内治疗相结合逐渐显示出其独特优势,Pan 等^[25]根据是否应用替罗非班将211 例接受血管内治疗的AIS 患者分为替罗非班组(82例)和对照组(129 例),结果显示,替罗非班组90 d 良好预后(mRS≤2分)的患者比例更高(48.1%比36.1% ,OR=2.41,95% CI:1.11～5.23, P=0.026),SICH 发生率两组差异无统计学意义.(6.1%比12.4% ,OR=0.54,95% CI:0.16～1.83, P=0.32)｡Kang等^[26]对机械取栓再通后血管早期再闭塞的35 例患者动脉内注射替罗非班0.5～1.0 mg,30 例(85.7% )患者获得血管再通,其余 5例患者接受补救性支架置入后血管再通成功,上述患者术后无SICH 发生｡Chang 等^[27]研究显示, 23例接受补救性支架置入的AIS 患者后期随访中接受血管影像学检查,其中3例发生支架再闭塞,支架再闭塞与是否应用替罗非班有关(使用替罗非班比未使用替罗非班:1/20 比2/3,P=0.03),与是否口服抗血小板聚集药物无明显关联(使用抗血小板聚集药物比未使用抗血小板聚集药物:3/22比0/1, P=0.99)｡Woo等^[24]研究显示,机械取栓后行补救性支架置入的AIS患者术中应用替罗非班能显著降低术后3个月支架再狭窄发生率(使用替罗非班比未使用替罗非班:2/11比4/5,P=0.036)｡Sun等^[28]研究纳入194例接受颅内动脉支架置入术的患者,其中12 例出现急性术中支架内血栓形成(acute intraprocedural stent thrombosis,AIST),AIST 分为 3个等级:1级,支架内可见血栓影,血流不受影响; 2级,支架内可见血栓影并伴有前向血流受限;3级,支架内完全阻塞｡应用替罗非班动脉注射联合静脉持续泵注的方法,上述12 例患者均获得血管再通,术后无SICH发生｡具体剂量及用法为:对于AIST 1～2级的患者,取替罗非班10 μg/kg,3 min内经导引导管注射完毕;对于AIST 3 级的患者,先在微导丝辅助下使微导管通过闭塞段,撤出微导丝后取替罗非班10 μg/kg,经微导管分别在闭塞部位远端､中间以及近端各注射1/3药量,如仍有血栓残余,重复上述剂量给药,最多不超过2次,随后经静脉给予负荷量替罗非班0.4 μg /(kg·min)静脉泵注30 min,再改为0.1 μg /(kg·min)静脉持续给药24 h｡一项关于 AIS患者应用替罗非班治疗的荟萃分析显示,AIS患者应用替罗非班并未增加SICH 风险(OR=0.95, 95% CI:0.71～1.28,P=0.75),但应用替罗非班的患者致死性颅内出血发生率明显升高(OR=2.84, 95% CI:1.38～5.85,P=0.005),亚组分析还提示致死性颅内出血与动脉内应用替罗非班有关(OR=2.90,95% CI:1.12～7.55,P=0.03),而与静脉应用无明显相关(P=0.07)^[29]｡AIS患者动脉内应用替罗非班的剂量在不同研究中差异较大,每次0.25～1.00 mg不等,经导引导管或微导管推注3 min,复查造影观察血栓情况,如仍有血栓可重复注射,通常不超过3次;静脉使用替罗非班则相对安全,普遍用法为术前或支架置入后立即给予负荷量替罗非班 0.4 μg /(kg·min)静脉泵注30 min,随后改为 0.1 μg /(kg·min)静脉持续给药12～48 h,停用替罗非班前4 h 给予口服阿司匹林+氯吡格雷^[25-28]｡综上所述,AIS 患者应用替罗非班联合血管内治疗相对安全可行,并且在支架置入后能有效预防支架内血栓形成,效果优于口服抗血小板聚集药物;动脉注射替罗非班对于治疗血管再通后早期再闭塞有效,但其安全性及推荐剂量有待进一步研究｡

Wareham等^[30]对前循环AIS 患者机械取栓失败后应用自膨支架进行补救性支架置入的研究进行荟萃分析,纳入2007 至2018 年报道的8 项相关研究,汇总160例患者,结果显示,术后良好血管再通率为71% (95% CI:63%～77% ),良好预后(90 d mRS≤2分)率为43% (95% CI:34%～53% ),SICH发生率为12% (95% CI:7%～18% ),病死率为 21% (95% CI:13%～33% );Solitaire支架使用率最高,达到66% (95% CI:31%～89% ),该研究仅对接受补救性支架置入的患者进行单一队列研究,缺少对照组｡Maingard等^[31]纳入2015至2018年报道的 12项补救性支架置入相关研究进行荟萃分析,汇总了365例接受补救性支架置入的患者,并将取栓失败后未进行支架置入的患者165 例设为对照组,结果显示,与对照组相比,补救性支架组患者90 d良好预后(mRS≤2分)率更高(48.5%比19.7%,P <0.01), SICH发生率更低(9.7%比14.1%,P =0.040),病死率更低(18.5%比31.0% ,P=0.060),差异均有统计学意义｡上述两项荟萃分析结果提示,补救性支架置入治疗安全可行,并能明显改善取栓失败的前循环AIS患者的临床预后,但Maingard^[31]的研究中补救性支架组的术前静脉溶栓率更低(32.9% 比 43.2% ,P=0.040),可能对结果产生一定影响｡

董丽丽等^[32]回顾性分析60 例大血管闭塞取栓失败后接受补救性支架置入的AIS患者,根据术前是否静脉溶栓分为桥接治疗组(26 例)和直接介入治疗组(34例),术后均给予替罗非班静脉泵入24～48 h,结果显示,60 例患者总体血管再通成功率 91.7% ,术后90 d良好预后(mRS≤2分)率48.3% ,术后SICH发生率15% ;两组间患者血管再通成功率(92.3%比91.2%,P=1.000)､SICH发生率(19.2%.比11.8% ,P=0.482)､病死率(11.5%比17.7% , P=0.719)及良好预后率(57.7%比41.2% ,P=0.205)差异均无统计学意义,提示术前静脉溶栓并未明显增加补救性支架置入术后的出血风险,但对临床预后也无明显改善｡

Peng等^[33]发表的多中心回顾性研究纳入 207 例发病12 h以内的前循环颅内动脉取栓失败的 AIS患者,通过倾向得分匹配法筛选出66 对共 132 例患者,分为接受补救性支架置入组(支架组)和未接受支架置入组(未支架组),结果显示,支架组的血管再通成功率(86.4%比0% ,P=0.000)､ 90 d良好预后(mRS≤2 分)率(36.4%比19.7% , P=0.033)更高,差异有统计学意义;SICH发生率更低(13.6%比21.2% ),但差异无统计学意义(P=

0.251),该研究虽然为回顾性研究,但通过倾向得分匹配法筛选患者,降低了支架组与未支架组的混杂因素干扰,增加了组间可比性,较之前同类研究相比结论更具有可信性｡

综上所述,对于机械取栓失败的AIS患者,采取补救性支架置入治疗安全可行,能提高血管再通率､改善临床预后｡术中及术后应用替罗非班能有效预防支架内再狭窄或闭塞,且不增加SICH的风险｡目前用于补救性支架置入多为自膨支架,Solitaire支架置入较其他自膨支架手术时间更短,但预后无明显差异;关于球囊扩张支架的应用并不多见,两类支架对机械取栓失败的AIS患者治疗效果是否不同,有待进一步研究｡随着神经介入技术在国内逐渐普及,这一领域的研究还将不断深入,期待更多的研究成果出现,使AIS救治方案不断拓展完善｡