影响aSAH患者神经功能预后的主要作用机制和应对策略

德国维尔茨堡大学医院神经外科的Judith Weiland等综述神经炎症、血栓炎症以及脑代谢在aSAH中的作用以及应对策略。文章发表在2021年5月的《International Journal of Molecular Sciences》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Weiland J, et al. Int J Mol Sci. 2021 May 21;22(11):5442. doi: 10.3390/ijms22115442.】

研究背景

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）的发病率和死亡率较高。脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）和迟发型脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是影响aSAH患者功能预后的主要并发症。研究表明针对脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）的治疗对改善患者临床预后并不显著。因此，在aSAH患者早期寻求神经保护以减少继发性脑损伤变得尤为重要。德国维尔茨堡大学医院神经外科的Judith Weiland等综述神经炎症、血栓炎症以及脑代谢在aSAH中的作用以及应对策略。文章发表在2021年5月的《International Journal of Molecular Sciences》在线。

研究结果

神经炎症在aSAH中的作用

aSAH后固有免疫系统被激活，巨噬细胞和中性粒细胞进入蛛网膜下腔，释放大量炎症因子。血脑屏障的渗透性增加使细胞因子和循环免疫细胞侵入脑实质以及血管周围，造成全脑水肿。在aSAH后早期，血红蛋白在蛛网膜下腔沉积，其降解产物激活小胶质细胞中表达的Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）；TLR4通过与活化B细胞的核因子kappa-轻链增强子（NF-kB）相互作用释放大量促炎因子，导致神经元损伤。小胶质细胞的积累在大脑炎症扩散中起着重要的作用。因此，针对小胶质细胞和TLR4信号转导通路的免疫治疗策略值得深入研究。

内源性大麻素系统（endocannabinoid system，ECS）是由大麻素受体（cannabinoid receptor，CBR）、内源性大麻素（Endocannabinoids，ECBs）和参与内源性大麻素降解和合成的酶组成的复杂脂质网络。N-花生四烯酸氨基乙醇（anandamine，AEA）和2-花生四烯酸甘油（2-arachidonoyl-glycerol，2-AG）是eCBs的主要代表。ECS可调节局部脑血流量（CBF）和维持血脑屏障稳定。在“静息”稳态下，小胶质细胞合成2-AG和AEA，并低水平表达大麻素受体CB1R和CB2R。当被激活时，小胶质细胞显著增加ECB的合成，并上调CB2R的表达，使神经保护因子的产生增加和减少促炎因子生成。合成大麻素和ECB均能抑制TNFα和其它细胞因子如IL-1α、IL-1β和IL-6的释放。

金属蛋白酶9（Metalloproteinases，MMP-9）主要功能是降解和重塑细胞外基质的动态平衡。研究表明，aSAH患者脑组织、血清和脑脊液以及血管壁中MMP-9水平的升高，可能与血脑屏障破坏有关。因此，MMP-9可能是aSAH后神经保护的又一靶点。

在aSAH后，高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）在细胞外高表达，HMGB1作为一种与损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）蛋白，参与多种炎症介质的释放，介导炎症反应。由于神经炎症级联反应的激活和血脑屏障的破坏，HMGB1作为炎症介质发挥作用。HMGB1的增加通过TLRs/NF-kB信号级联使炎症介质上调并加重炎症反应。研究表明，甘草酸（HGMB1抑制分子）通过下调促炎细胞因子（IL1-ß、IL-6和TNFα）降低CVS。因此，靶向HMGB1可能是一个有前景的治疗方法。

脑动脉瘤破裂后早期脑损伤（early brain injury，EBI）、迟发性脑损伤和CVS与自噬溶酶体系统功能受损有关。NF-κB是控制炎症的关键因子，它受自噬相关蛋白的调控，而自噬同时也受NF-κB信号通路的调控。在应激状态下，NF-κB进入细胞核刺激或抑制许多基因的转录。激活NF-κB的信号转导通路主要有经典通路和非典型通路。典型途径是由TNFα和IL-1β以及其它细胞因子通过与它们的特定受体结合而激活。非典型途径被TNF家族和TNF相关因子的配体激活。NF-κB激活后使环氧化酶（2 cyclooxygenase-2，COX-2）、前列腺素E2 （prostaglandin，PGE-2）和促巨噬细胞募集及粘附的分子表达。免疫抑制剂雷帕霉素（亦称西罗莫司）作为自噬的诱导性药物，通过激活自噬，使aSAH中CVS程度降低。因此，自噬和NF-κB 信号转导通路可能是aSAH后神经保护治疗的另一个潜在靶点。

脑膜淋巴管有助于脑脊液成分的引流，并使免疫细胞进入淋巴结。蛛网膜下腔出血，脑膜淋巴管的消融促进小胶质细胞释放炎症因子，从而导致神经炎症和神经缺陷的恶化。

ALISAH研究显示，人血白蛋白可降低CVS的发生率，而且有更好的神经功能预后。研究表明重组白细胞介素1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra）具有神经保护和抑制炎症作用。血清IL-10和趋化因子C-C基序配体5 （chemokine C-C motif ligand 5，CCL5）可作为与aSAH患者临床神经预后相关的有前景的预测生物标志物。选择性CB2受体激动剂JWH133通过TGF-1β上调抑制白细胞浸润和减少神经元凋亡，从而减轻脑水肿和神经功能减退。同时JWH133也能通过阻止SAH后的中性粒细胞迁移来减轻急性神经源性肺水肿。调节炎症的挑战在于，炎症既有保护作用，也有损伤作用。确定这种时间关系以及何时靶向相关通路以获得治疗效益仍然是重大挑战。

血栓性炎症在aSAH中的作用

在aSAH早期，脑微循环迟发性缺血可导致早期脑损伤和死亡。vWF切割蛋白酶ADAMTS-13的活性降低和vWF活性增加与脑血管血栓形成有关。ADAMTS-13作为损伤大脑内连接血栓和炎症的关键蛋白质，在静脉溶栓治疗脑卒中患者中，低ADAMTS-13血浆水平与较差的预后和较高水平炎症细胞因子相关。因此，ADAMTS-13已确定为aSAH后DCI的潜在生物标志物。

研究表明接触激肽通路不仅促进炎症和增加血管通透性，而且还可激活内源性凝血促进血栓形成。活化FXII（FXIIa）通过激活FXI触发内源性凝血和释放缓激肽而诱发炎症级联反应。在脑缺血和创伤性脑损伤的实验模型中，FXII基因缺失或FXIIa抑制剂可防止微血管血栓形成和神经炎症，减轻神经元细胞损伤，从而改善神经功能。因此，针对FXIIa的治疗可能在临床中具有一定潜力。血小板糖蛋白（GP）Ib介导的血小板活化与免疫细胞相互作用参与血栓炎症发生。在脑卒中小鼠模型中，GPIb抑制剂具有抗血栓和抗炎作用。

脑代谢在aSAH中的作用

蛛网膜下腔出血后颅内压（intracranial pressure，ICP）迅速升高，脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）和脑血流（cerebral blood flow，CBF）降低。CPP通过平均动脉血压（mean artery blood pressure，MABP）的代偿性升高迅速恢复，而CBF进一步下降。这种突然的脑灌注不足最终导致多种代谢紊乱。在急性脑缺血的情况下，氧气供应中断，脑细胞的无氧糖酵解增加，导致乳酸堆积。ATP生成减少，导致离子通道功能障碍，正常细胞膜电位被破坏，活性氧的产生，最后神经细胞凋亡导致脑组织损伤。研究表明，脑激发性损伤发生和恢复与细胞线粒体相关，需进一步研究验证线粒体的保护机制。有研究指出，Ca2+通道阻滞剂在脑缺血后代谢紊乱、脑组织损伤和临床预后方面具有优势。潜在的机制还不清楚，但值得进一步研究细胞水平的代谢紊乱。Lilla等认为，丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）失活在aSAH后的EBI中起关键作用，因此防止这种失活可能起到神经保护作用。二氯醋酸酯（Dichloroacetate，DCA）通过抑制PDH激酶而增加PDH活性的小分子，具有神经保护的潜力。乙酰左旋肉碱（acetyl-L-carnitine，ALCAR）具有恢复氧化细胞代谢的能力，也具神经保护作用。乙酰肉碱辅酶a转移酶帮助ALCAR进入柠檬酸循环，与PDH反应的“旁路”相对应。因此，应用ALCAR可显著降低脑乳酸水平，增加ATP产生，甚至改善神经预后。此外，aSAH后线粒体功能障碍可以激活神经元细胞的自噬，这也是导致EBI和DCI的众多因素之一。因此，靶向自噬-溶酶体系统可能是一种可行的治疗方法。但需要进一步的研究。

脑血管痉挛在aSAH中的作用

红细胞的降解产物和中性粒细胞的激活及细胞因子的释放和继发性炎症诱导脑血管痉挛（Cerebral Vasospasm，CVS）。研究表明，内皮素受体拮抗剂可以降低CVS，但不改善临床预后。aSAH后ATP的减少和细胞膜去极化，细胞内钙超载。因此，钙拮抗剂成为预防CVS的又一个靶点。镁作为钙阻滞剂，可扩张血管并改善血液流动。aSAH患者低镁血症与蛛网膜下腔血量和神经功能状态相关。临床研究表明，镁剂并不显著改善临床预后。尼莫地平仍是抗血管痉挛的一线用药。由于自动调节功能受损，aSAH后第4-14天为CVS高峰期。在生理条件下的自我调节机制，主要是通过动脉二氧化碳分压（PaCO2）的变化来适应动脉血压的变化，以保持CBF的恒定。研究表明，一定程度的高碳酸血症可改善aSAH患者预后。轻度低温可显著降低颅内压，改善脑血流，对神经元有保护作用。图1总结aSAH后不同区段的神经保护靶点、潜在药物和治疗策略。

图1. aSAH后不同区域的神经保护靶点、潜在药物和治疗策略示意图。

结论

最后作者指出，动脉瘤性蛛网膜下腔出血仍然是一种复杂的脑血管疾病，其药物治疗选择有一定的局限性。尽管采用尼莫地平等有前景的治疗脑血管痉挛的疗法，但其发病率和死亡率仍然很高，该综述撰述当前aSAH的神经保护策略，希望为预防继发性脑损伤的治疗提供参考。

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