病史简介
患者，男，67岁，因“头晕后意识不清2天”于2021-04-08入院。
患者2天前（4月6日）晚饭后出现头晕，口齿含糊，行走不便，至当地人民医院就医，急诊就诊期间出现喷射样呕吐数次，随后出现意识不清，急诊头颅CT提示：左侧小脑半球脑内血肿形成，出血破入脑室系统及蛛网膜下腔，急诊行“双侧脑室外引流+小脑血肿清除+去骨瓣减压术”，术后转ICU，机械通气，降颅压，抗感染等治疗，术后患者持续昏迷，患者家属为进一步治疗转来我院，急诊拟“小脑出血”收住我科。既往有高血压病史。入院查体：体温：37.2℃，昏迷，GCS 1+T+1，双侧瞳孔直径2mm，对光反射迟钝，头部两根脑室外引流管，双侧引流通畅，引流出血性液体，后枕部伤口稍有渗出，予换药，去骨瓣处张力中等。两肺呼吸音粗，可及痰鸣音，气管插管，机械通气，心率：94次/分，心律齐，血压：222/99mmHg，腹软，四肢肌力查体不配合，肌张力不高，双侧巴氏征阳性。辅助检查：2021-04-08我院头颅及胸部CT提示：颅脑术后改变，术区积气积液，脑室系统少许积血，两侧额颞部少许硬膜下积血积液（图1）。左下肺支气管塞伴左下肺实变考虑，两侧少量胸腔积液。
根据患者病史、临床症状及影像学表现，入院诊断为：1. 小脑出血破入脑室；2. 急性梗阻性脑积水；3. 肺部感染；4. 高血压。
入院后给予监测生命体征，呼吸机辅助通气，双侧脑室外引流，甘露醇脱水降低颅内压，哌拉西林/他唑巴坦钠4.5 q6h静滴抗感染治疗，营养补液，头部伤口换药等对症支持治疗。入院时患者后枕部伤口无明显渗液，定期换药。患者入院后反复发热，予以积极抗感染治疗，寻找感染源，入院1周后通过抬高脑室外引流管减少引流量，拔管前复查头颅CT脑室较前无扩大，于4月16日拔除两侧脑室外引流管，拔管后复查头颅CT脑室无扩大，拔除脑室引流管前留取脑脊液标本送检，无明确提示颅内感染（图2）。
图2. 患者4月16日拔管前留取脑脊液常规生化及涂片培养结果。
5月2日晚上患者再次出现发热，体温最高39.8℃，伴心率快等表现，为排除导管相关感染，予立即拔除CVC导管，留取血培养，急查炎症指标，白细胞计数15.6×10^9/L；同时查看患者伤口愈合情况，发现后枕部切口处皮肤稍有破损，留取伤口表面分泌物培养，5月3日完善腰椎穿刺检查，送脑脊液常规生化及涂片培养，并送mNGS检查。当日脑脊液常规有核细胞增多，生化葡萄糖低至0.04mmol/L（图3）。
图3.患者5月3日腰椎穿刺脑脊液常规及生化结果。
考虑患者颅内感染明确，予以经验性的美罗培南2g q 8h+斯沃600mg q 12h抗感染，同时联系脑外科主管医生。脑外科医生床边查看患者后，于当日至手术室为患者行腰大池置管引流，次日引流出脓性脑脊液（图4）。
图4. 患者5月4日腰大池置管引流出流出脓性脑脊液。5月4日患者头部伤口分泌结果回报为耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌，仅对头孢他啶/阿维巴坦、多粘菌素B、复方新诺明敏感，替加环素中介（图5）。
图5. 患者5月2日头部伤口分泌物培养结果。
予以加用舒普深2g q6h联合抗感染，并发起特殊抗菌药物（多粘菌素B）临床使用申请。5月5日患者脑脊液培养及药敏回报提示：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌肺炎亚种（kpn），仅对头孢他啶/阿维巴坦、多粘菌素B、复方新诺明、替加环素敏感（图6）。
图6. 患者5月3日腰椎穿刺脑脊液培养结果。
5月5日开始给予多粘菌素B 5万单位qd鞘内注射。5月5日患者腰大池不通，无脑脊液引出，急诊复查头颅CT提示梗阻性脑积水，予以拔除腰大池置管；于5月6日行右侧脑室外引流，引流出黄色浑浊脑脊液，同时患者出现体温较前上升，考虑颅内感染控制不理想，结合患者脑脊液培养及mNGS结果均为耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌，依据药敏结果，予加用头孢他啶/阿维巴坦针2.5g q8h静滴抗感染治疗。多粘菌素B鞘内注射7天后停用，随后单药头孢他啶/阿维巴坦2.5g q8h静滴抗感染，积极抗感染1周后患者脑脊液性状好转，由浑浊逐渐转为清亮（图7A），脑脊液送检有核细胞下降、葡萄糖升高、细菌涂片培养为阴性。5月19日CT复查提示患者存在梗阻性脑积水，予以留置ommaya囊接外引流装置持续引流，每5天更换外引流装置1次。随后多次经过ommya囊及腰椎穿刺留取脑脊液，7月5日经ommaya囊及腰椎穿刺留取脑脊液（图7B）行常规生化检查，经ommaya囊留取的脑脊液常规、生化检验结果如下（图8A），经ommaya囊及腰椎穿刺留取脑脊液培养及宏基因组二代测序（mNGS）结果均为阴性（图8B）。
图7.（A）头孢他啶/阿维巴坦+多粘菌素B治疗1周时脑脊液性状；（B）头孢他啶/阿维巴坦治疗8周后脑脊液性状。
图8.（A）患者7月5日经ommaya囊留取脑脊液常规生化结果。
图8.（B）患者7月5日经ommaya囊留取脑脊液涂片培养结果及（mNGS）结果。
因患者存在梗阻性脑积水，经患者腰椎穿刺留取脑脊液生化中葡萄糖仍偏低为1.31mmol/L，遂继续予以头孢他啶阿维巴坦2.5g q8h静滴，并于7月13日同时送检患者血液及脑脊液内的头孢他啶/阿维巴坦浓度（因样本量问题，结果暂未归），患者目前无发热，各项感染指标均正常（图9）。患者积极抗感染治疗后，意识反应有好转，可自主睁眼，无癫痫发作，生命体征波动在正常范围内，肺部感染情况较前好转。血常规，肝肾功能，凝血功能等未见明显异常，无腹泻、便秘等胃肠道症状，拟近期行脑室腹腔分流手术。
图9. 患者入院后白细胞及CRP的变化趋势。
讨论
神经外科中枢神经系统感染（neurosurgical central nervous system infections，NCNSIs）是指继发于神经外科疾病或需要由神经外科处理的颅内和椎管内的感染，包括神经外科术后硬膜外脓肿、硬膜下积脓、脑膜炎、脑室炎及脑脓肿，颅脑创伤引起的颅内感染，脑室和腰大池外引流术、分流及植入物相关的脑膜炎或脑室炎等[1]。其中细菌性感染是CNSIs的主要类型。CNSIs分为原发性和继发性感染。原发性CNSIs临床并不多见。继发性 CNSIs中以脑脓肿最为典型，曾经是神经外科的常见病，其感染源大多来自临近颅底结构的组织器官感染，如鼻窦炎、中耳炎、牙周脓肿等，目前这类感染的发病率呈下降趋势；而继发于开放性颅脑损伤、各种原因引起的脑脊液漏、人工植入材料、脑室外引流（external ventricular drains, EVD）术、颅内压探头置入及开颅手术等引起的细菌性感染，成为NCNSIs的主要类型。神经外科术后的CNSIs感染率为4.6%~25%[2]，占CNSIs的0.8%~7%[3]。神经外科术后脑膜炎和（或）脑室炎的病死率为3%~33%[4]，即使CNSIs得以治愈，患者一般会遗留不同程度的神经功能障碍。CNSIs常见的病原菌包括革兰阴性菌、革兰阳性菌及真菌，以前两者为主。根据2019年中国细菌耐药监测网的数据（http：//www.chinet.com/Data/AntibioticDrugFast）CNSIs常见革兰阴性菌为不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及铜绿假单胞菌等，常见革兰阳性菌为表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、头状葡萄球菌、溶血葡萄球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌及肺炎链球菌等；革兰阳性菌的感染率为55%，阴性菌为45%。近年革兰阴性菌所致的CNSIs呈现上升趋势，耐药情况也逐步加剧，给临床治疗带来了很大的难度。
本病例为老年男性患者，因小脑出血行开颅血肿清除手术，术后放置双侧脑室外引流管时间>5天，伴枕部伤口愈合不良，这些均为感染的高危因素。尽管入科后给予积极抗感染，密切观察伤口情况，定期伤口换药，患者仍发生了颅内感染。对于类似病情的患者，我们应如何预防颅内感染呢？可以通过规范术前预防性抗菌药的使用及EVD、腰大池外引流管的严格管理等措施来降低颅内感染的发生。根据神经外科中枢神经系统感染诊治中国专家共识（2021版）推荐：1. 术前预防性抗菌药的使用：Ⅰ类切口手术（清洁手术）：包括无植入物神经外科手术、脑脊液分流术、脊髓手术，有或无植入物、内固定物的脊柱手术预防性用药使用头孢唑啉或头孢呋辛，头孢菌素过敏者可选用克林霉素。Ⅱ类切口手术（清洁－污染手术）：包括经鼻蝶窦神经外科手术，预防性用药可使用头孢唑啉或头孢呋辛＋甲硝唑，头孢菌素过敏者使用克林霉素＋庆大霉素或氨曲南预防。在手术切开皮肤前30min给药，30min内静脉滴注完毕，如手术延长至3h以上，或失血量>1500ml，可术中增加1次给药。常规持续预防性使用抗菌素不能减少颅内感染的发生反而增加耐药菌株出现的风险。2. 术后引流管的管理和拔除：神经外科术中应根据病情放置脑室、瘤腔内、皮下等引流管。术后引流管的管理需注意：（1）引流管固定于床边，不可抬高引流管袋，以防引流液逆向流入颅内引起感染。（2）保持引流管通畅，防止受压、扭曲、折角或脱出。（3）一般脑内、硬膜下、硬膜外或皮瓣下引流管应在24h-48h内尽早拔除。3. EVD及腰大池外引流管的管理：行EVD及腰大池外引流术应尽可能在手术室或者换药室进行。引流管拔除后，进行无菌缝合。EVD和腰大池外引流要采用走皮下隧道技术，能减少引流管移位、脱管、脑脊液漏及感染的发生率。应减少脑脊液标本采集的频率，每日评估引流量及引流液性质，并注意引流管出皮肤处的情况，及时清除局部痂皮，若发现渗液应立即处置，必要时重新缝合或拔除引流管。若病情允许尽早拔除引流管，留置时间不宜超过2-3周，必要时更换新的引流管。带涂层的EVD引流管能减少感染的概率[5]。
对于疑似颅内感染时需在开始应用或更改抗生素前，留取脑脊液或创面分泌物送检培养和涂片等检查；对一些病因不明或已使用抗感染药物治疗后的感染，通过mNGS仍有一定的检测阳性率[6]。若脑脊液培养阴性，可行mNGS检测寻找可能的病原菌[7]。
对于最终明确的颅内感染患者，需及时采取药物抗感染治疗及外科干预治疗。在外科干预方面：要及时对感染灶进行彻底的外科清创并进行脑脊液的充分引流。在抗菌药物治疗方面：对于肠杆菌科细菌，专家共识推荐的方案包括两药联合方案（替加环素或多黏菌素＋阿米卡星、美罗培南或磷霉素；替加环素＋多黏菌素）和三药联合方案（替加环素＋多黏菌素＋美罗培南）。而当前用于治疗多重耐药（multi-drug resistant，MDR）革兰阴性菌感染的抗菌药物多黏菌素和氨基糖苷类等透过血脑屏障的能力有限（穿透性<5%），需鞘内注射或脑室内给药来解决其在脑脊液中浓度低的问题[8,9]。相较而言，虽然目前头孢他啶/阿维巴坦在人体脑脊液中的浓度尚缺乏相关研究数据，以及头孢他啶/阿维巴坦治疗中枢神经系统感染的临床研究非常有限，但从兔子脑膜炎的实验模型研究头孢他啶/阿维巴坦的抗菌活性表明，阿维巴坦在兔子脑脊液的AUC为血清AUC 的38%[10]，故头孢他啶/阿维巴坦可能有更高的血脑屏障通透能力。结合国外已有使用头孢他啶/阿维巴坦治疗MDR革兰阴性菌颅内感染成功的病例报道[11]。因此我们采取了如下治疗方案，给予多粘菌素B 5万单位qd鞘内注射联合头孢他啶阿维巴坦2.5g q8h静滴。多粘菌素B鞘内注射7天后停用，随后单药头孢他啶阿维巴坦2.5g q8h静滴抗感染，在治疗期间多次留取脑脊液送检提示患者颅内感染逐渐控制，并于治疗8周后（7月5日）送检患者经ommaya囊及腰椎穿刺留取脑脊液培养及mNGS，结果均为阴性。该病例表明该患者使用头孢他啶/阿维巴坦治疗颅内耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）感染临床有效；对于头孢他啶/阿维巴坦治疗CRKP导致的颅内感染疗程，暂无统一定论，结合目前能检索到的文献报道来看，疗程呈个体化，疗程均在2周以上，其中有病例疗程长达110d[12]，故疗程需根据感染的严重程度、患者基础疾病以及疾病的进展等进行综合判断。
耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌颅内感染的临床治疗极具挑战性，规范科学的选择抗生素是实现临床治愈的前提，头孢他啶/阿维巴坦可能成为治疗此类感染的有效药物。但目前该药物在脑脊液中的浓度和病原菌MIC的关系尚不明确，未来仍需要对其血脑屏障通透性、给药剂量、疗程以及是否需要联合用药做进一步研究。
[1] Brouwer MC,van de Beek D.Management of bacterial central nervous system infections［J］.Hand Clin Neurol,2017,140:349-364.DOI:10.1016/B978-0-444-63600-3.00019-2.[2] Hernandez Ortiz OH,Garcia Garcia HI,Muoz Ramirez F,et al.Development of a prediction rule for diagnosing postoperation meningitis:a cross-sectional study［J］.J Neurosurg,2018,128（1）：261-271.DOI:10.3171/2016.10.JNS16379.[3] Pan S,Huang X,Wang Y,et al.Efficacy of intravenous plus intrathecal/intracerebral ventricle injection of polymyxin B for post-neurosurgical intercranial infections due to MDR/XDR acinectobacter baumannii:a retrospective cohort study［J］.Antimicrob Resist Infect Control,2018.7:8.DIO:10.1186/s13756-018-0305-5.[4] Remes F,Tomas R,Jindrak V,et al.Intraventricular and lumbar intrathecal administration of antibiotics in postneurosurgical patients with meningitis and/or ventriculitis in aserious clinical state［J］.J Neurosurg,2013,119(6):1596-1602.DIO:10.3171/2013.6.JNS122126.[5] 神经外科中枢神经系统感染诊治中国专家共识（2021版）［J］.中华神经外科杂志，2021年1月第37卷第1期（10-11）.[6] 中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识组．中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识［Ｊ］．中国医学前沿杂志（电子版）,2020,12(1):35-50.[7] Zhang y,Cui P,Zhang HC,etal.Clinical application and evaluation of metagenomicnext generation sequencing in suspected adult central nervous system infection［J］.J Transl Med,2020,18(1):199.DOI:10.1186/s12967-020-02360-6.[8] IMBERTI R, CUSATO M, ACCETTA G, et al. Pharmacokinetics of colistin in cerebrospinal fluid after intraventricular administration of colistin methanesulfonate［J］. Antimicrob Agents Chemother，2012, 56（8）: 4416 - 4421. [9] NAU R, SORGEL F, EIFFERT H, et al. Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections［J］. Clin Microbiol Rev, 2010, 23（4）: 858 - 883. [10]Falcone M, Paterson D. Spotlight on ceftazidime/avibactam: a new option for MDR Gram‐negative infections[J]. J Antimicrob Chemother,2016,71(10):2713‐2722.DOI: 10.1093/jac/dkw239.[11]头孢他啶阿维巴坦治疗颅内多重耐药革兰阴性菌感染的进展［J］.1007-7669（2021）02-0086-05.[12]DACCO V, CLAUT L, PICONI S, et al. Successful ceftazidimeavibactam treatment of post-surgery urkholderia multivorans genomovar Ⅱ bacteremia and brain abscesses in a young lung transplanted woman with cystic fibrosis［J］. Transpl Infect Dis, 2019, 21（3）: e13082 .
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院脑重症医学科孟婧主治医师整理，脑重症医学科蔡菁副主任医师、神经外科闫伟副主任医师审校，张建民主任终审）
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