aSAH后脑积水的发生机制及治疗进展

中国台湾大学医院神经外科的Lu-Ting Kuo等对aSAH后慢性脑积水的发生机制、病理生理变化及治疗方案进行综述；文章发表在2021年5月的《International Journal of Molecular Sciences》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Kuo LT & Huang APH. Int J Mol Sci. 2021 May 10;22(9):5050. doi: 10.3390/ijms22095050.】

前言

脑积水是动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）的常见并发症，9-64%的aSAH患者发展为慢性脑积水，导致严重的神经功能障碍。aSAH后脑积水的发生机制十分复杂，亦无标准的治疗策略。中国台湾大学医院神经外科的Lu-Ting Kuo等对aSAH后慢性脑积水的发生机制、病理生理变化及治疗方案进行综述；文章发表在2021年5月的《International Journal of Molecular Sciences》在线。综述主要内容分以下几点撰述。

综述

1. aSAH后慢性脑积水的发生机制及病理生理学变化

1.1 转化生长因子及其拮抗剂

转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）家族蛋白是一类出血后的凝血产物，可引起软脑膜和蛛网膜颗粒纤维化、阻碍脑脊液循环和吸收，导致脑积水的发生。其中的TGF-β1亚型在脑损伤中起重要作用，其主要通过TGF-β1/Smad/CTGF通路促进组织纤维化。aSAH后TGF-β1及CTGF表达均上调。一些TGF-β1拮抗剂和TGF-β1信号通路抑制剂可缓解大鼠aSAH模型的慢性脑积水症状并改善动物行为预后。例如核心蛋白聚糖（TGF-β的天然拮抗剂）可减少中枢神经系统胶质瘢痕的形成，减轻椎板切除术后大鼠硬膜外纤维化，有效抑制出血后慢性脑积水的发生发展；由于很容易穿过血脑屏障，有利于防止蛛网膜下腔纤维化和制止aSAH后的慢性脑积水发生。

1.2肌腱蛋白-C

肌腱蛋白-C（tenascin-C，TNC）可促进肌成纤维细胞的迁移和增殖以及神经炎症级联反应，其在成人正常组织中表达水平极低，但可被多种细胞因子上调。血清和脑脊液中的TNC上调与入院时神经功能较差、出血量较大以及aSAH后症状性血管痉挛相关。TNC可通过增加Ⅰ型和Ⅲ型胶原的合成来激活软脑膜细胞的增殖并促进组织纤维化，并通过激活丝裂原活化蛋白激酶和核因子-κB促进aSAH后的神经元凋亡和血脑屏障破坏。TNC可引起软脑膜胶原合成和纤维化并造成脑损伤，同时伴有脑实质体积减少引起的脑室扩大，最终出现慢性脑积水。除此之外，TNC可能还参与aSAH后的脑血管痉挛的发生。

1.3 aSAH后全身炎症反应综合征

50%以上aSAH患者在入院时即出现全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），63%-85%的患者在aSAH后4天内出现SIRS。SIRS与Hunt-Hess分级差和aSAH出血量大有关，也是血管痉挛、出现全身并发症、预后不良和死亡的独立预测因子。SAH引起的SIRS涉及免疫细胞、炎症、凝血、交感神经激活、内皮细胞激活和功能障碍之间复杂的相互作用。这一复杂过程导致促凝反应、组织低灌注、微血栓形成和微循环障碍，最终导致多器官衰竭。SIRS可产生大量循环细胞因子。炎症标志物与血管痉挛、迟发性脑缺血和不良预后的发生有关，但在临床研究中抗炎药物的应用并未显示有益的作用。但多模态监测可能有助于开发针对aSAH后炎症级联反应的治疗方法。最后，抗炎药物对分流依赖性的影响也值得关注。

1.4 aSAH后的免疫失调

aSAH后存在多种免疫失调，如患者体内白细胞介素（interleukin，IL）-6水平迅速升高，而IL-10水平降低。aSAH诱导先天免疫细胞的早期脑内浸润和外周激活，中性粒细胞在大脑和血液中都增加。aSAH小鼠的星形胶质细胞和小胶质细胞活性均增强，并伴有严重的运动缺陷，这与caspase-3阳性凋亡神经元的增加相关。aSAH后人外周血淋巴细胞被抑制，单核细胞活性则增强。aSAH后各种免疫细胞活化的时间也不相同，如aSAH后24小时内脑组织促炎单核细胞水平升高，1周后小胶质细胞和星形胶质细胞出现活化。本质上，免疫细胞的激活是aSAH后SIRS早期和上游治疗靶点。中性粒细胞/淋巴细胞比值和血小板/淋巴细胞比值可揭示aSAH后的早期状态。但大脑与免疫系统之间相互作用的细节仍不清楚。

2. aSAH后脑积水的治疗

aSAH诱发脑损伤的四个潜在机制是急性梗阻性脑积水、脑室内出血（IVH）产生的占位效应、邻近脑组织中积累与SAH相关的细胞毒性血液降解产物以及慢性脑积水；应针对机制制定手术方案（图1）。

图1. 针对aSAH所致脑损伤的四种潜在病理生理机制的手术方式。

2.1 脑室外引流（EVD）和脑室纤维蛋白溶解（IVF）

aSAH后急性脑积水必须行脑室外引流术（external ventricular drainage，EVD），而EVD后可能发展至慢性脑积水，则需要永久性脑脊液分流术。aSAH患者脑脊液分流依赖率为17.2%至31.2%。改良Graeb评分高于12分则可鉴定85%的分流依赖风险患者。EVD推荐治疗脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）的急性脑积水患者，但其具有引流管被血块堵塞以及长期留置引流引发感染的风险。此外，EVD置换、每天大量的脑脊液流出和长时间留置EVD都与分流依赖相关。为解决这些问题，临床上应用脑室内纤维蛋白溶解（intraventricular fibrinolysis，IVF）是有益的。最近的CLEAR Ⅲ临床试验发现，在IVH清除术中使用阿替普酶可降低死亡率，但神经功能并没有实质性改善。IVF结合腰大池引流比单一IVF，可显著降低IVH患者的分流依赖性。

然而，上述研究的对象多为原发性ICH或IVH，并不能完全代表aSAH患者。一项研究表明，在接受血管内治疗的aSAH患者中，IVF既不减少永久性分流依赖率，也不影响神经功能预后。IVF对溶解IVH有明确的效果，但它对aSAH的效果似乎较差，而且血凝块溶解并不能完全排除aSAH继发IVH患者进行分流术的可能性。目前认为，脑室系统，尤其是第三和第四脑室的血凝块溶解后行腰大池引流与分流依赖性的降低有关；脑池内纤维蛋白溶解可降低aSAH后48h基底池出血的发生率，同时显著下降神经功能不良患者和分流依赖患者的比例。另外值得关注的问题是，血管内治疗时，EVD相关的出血并发症。多数研究认为，血管内治疗前后留置EVD是安全的。然而，即使大多数患者出血量很小而且无症状，在血管内治疗急性破裂颅内动脉瘤期间行脑室造瘘术和抗血小板治疗可增加EVD相关出血的风险（20.9%:9%）。而介入治疗前行EVD不增加出血性并发症，并且与出院时功能预后较好相关。此外，与双重抗血小板治疗相比，单一抗血小板治疗与出血率较低相关（7%:1.7%）。

2.2 内镜下IVH清除及三脑室底造瘘术

AHA/ASA指南称，内镜手术对IVH的疗效不确定；但几项研究表明，内镜手术在某些情况下是有效的。在EVD和IVH清除术中应用内镜可减少分流依赖性，缩短ICU的住院时间，患者预后较好。对于IVH导致的梗阻性脑积水患者，内镜下三脑室造瘘术（endoscopic third ventriculostom，ETV）比EVD更安全，而且具有感染风险低和分流依赖性小的优势。研究表明，内镜下IVH清除的疗效与IVF相似，但没有随机试验证明优于EVD +IVF或单独的EVD。在aSAH患者中，动脉瘤栓塞结合内镜下IVH清除安全有效。但仍需更多证据证明内镜下IVH清除优于EVD +IVF。复合手术室可以做到在不搬动患者的情况下，同时进行动脉瘤栓塞结合内镜下IVH清除，节省手术时间。

2.3 血管内栓塞同手术夹闭动脉瘤与分流依赖关系的比较

开放手术夹闭动脉瘤时，可以术中冲洗和清除蛛网膜下腔凝血块，从而降低慢性脑积水的发生率。传统的翼点经外侧裂入路分离蛛网膜可能直接影响脑脊液流动动力学和吸收。一项回顾性研究显示，血管内栓塞与Fisher分级2级的aSAH患者分流依赖风险较低相关（2%:13%；p=0.043），而手术夹闭动脉瘤降低Fisher分级4级患者分流依赖的可能性（23%:44%；p=0.004）。另一项回顾性研究则认为手术夹闭动脉瘤比单纯血管内栓塞，出现慢性脑积水的风险增加两倍。其它研究报告，动脉瘤手术夹闭组与栓塞组的分流依赖性脑积水发生的风险没有显著差异。日本一个多中心aSAH数据库显示，接受动脉瘤夹闭术的患者比血管内栓塞治疗的患者更容易出现aSAH后的分流依赖性（30%:16%）。另一个aSAH的大型数据库报道，夹闭术与栓塞术的分流手术率相似（9.3%:10.5%）。各项研究的结果有很大差异，因为没有统一的分流手术适应证和撤除EVD的指征。

一些外科技术可以降低分流依赖的风险，如同时行Liliequist膜和终板造瘘术可减少手术夹闭后或aSAH后的分流依赖性（17.9%:3.2%）。此外，脑池内纤维蛋白溶解亦可以减少分流依赖性，并改善aSAH后的功能预后。选择显微手术夹闭动脉瘤时，应考虑清除IVH，同时行Liliequist膜和终板造瘘术，或使用脑池内纤维蛋白溶解术，以减少后续的分流依赖性。

结论

最后作者指出，多种细胞信号通路和炎症反应参与aSAH后分流依赖性脑积水的发病机制。早期行EVD可降低脑脊液循环阻塞的发生率。然而，长期使用EVD可能会导致颅内感染及分流依赖。腰大池引流和IVF可以减少分流依赖，但需进一步验证。值得注意的是，与脑脊液分流相关的并发症很常见，包括脑出血、分流管功能障碍、过度引流和感染。总之，aSAH后出现慢性脑积水还没有理想的治疗方法。研究aSAH后脑积水发生的相关危险因素和分子病理生理学有助于开发更有针对性的治疗策略。

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