【阔然干货】最新版WHO中枢神经肿瘤分类指南首推脑膜瘤分子诊断

分子检测在越来越多的脑肿瘤中得到了推广和应用，从开始的脑胶质瘤、髓母细胞瘤到后面的室管膜瘤，均进行不同程度的分子标志物检测推荐。脑膜瘤作为最常见的颅内脑肿瘤，以往的相关指南共识仅推荐开展组织学分型，而在2021年最新版WHO中枢神经系统肿瘤分类指南首次推荐脑膜瘤可开展与诊断和复发相关的分子标志物检测。在条件允许的情况下，非常有必要遵从新版指南的建议开展脑膜瘤复发相关基因的分子检测。

脑膜瘤是成人中最常见的原发性颅内肿瘤，约占所有颅内原发性肿瘤的三分之一。其中约80%属于良性脑膜瘤，常规的治疗方式是手术完全切除后进行随访观察；而约20%属于侵袭性脑膜瘤，手术的基础上需采取相应的辅助治疗，如放疗或系统性化疗。

随着精准医疗的发展，针对脑膜瘤的诊断和治疗，开展相应的脑膜瘤分子诊断显得越来越有必要。2016年中枢神经系统肿瘤分类将脑膜瘤按照WHO分级分为3个级别，按照组织学分类可分为15类组织学亚型，其中WHO I级包含有9类组织亚型，WHO II级和WHO III级的脑膜瘤各包含3类组织亚型。尽管现有的组织学分型具有预后评估的价值，但由于组织学分类存在亚型参数不明和诊断的主观性等缺点，使得仅依赖脑膜瘤的组织病理学分类来预测患者复发和预后具有一定的局限性。

2016年在Lancet杂志中发表了一篇关于脑膜瘤分子研究，通过对大样本的脑膜瘤（n=497）的DNA甲基化测序后，根据患者基本信息、基因变异和染色体拷贝数变异、同时结合脑膜瘤患者的生存期等临床数据将脑膜瘤分为6个亚型的分子分型。通过组织分类和分子亚型的对比发现部分的组织学亚型和分子亚型存在差异性，如部分诊断为MC int亚型的中等预后分子亚型中包含有组织学亚型为间变性的恶性类型。

脑膜瘤组织分型和分子分型的关联分析

该研究还将部分WHO II级，但分子亚型为预后较好MC ben的脑膜瘤和WHO I级但分子亚型为预后较差的MC int的脑膜瘤的生存期进行了对比，发现WHO I级 MC int亚型的无进展生存期（PFS）要差于WHO II级 MC ben。这一对比分析结果表明基于分子分型联合组织分型的诊断模式来预测脑膜瘤患者的预后和复发在准确性方面要优于传统的组织学分类。

不同级别的脑膜瘤亚型的生存期比较

基于分子分型预测预后和复发在脑膜瘤中的准确性，2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类首次推荐脑膜瘤可开展NF2、AKT1、TRAF7等基因的相关分子检测。在推荐的基因中主要包括组织学亚型分子标志物和预后相关的分子标志物。通过检测脑膜瘤组织学亚型相关的分子标志物可以弥补组织学亚型参数不明时导致诊断不清的弊端；而通过检测一些预后不良的分子标志物，例如CDKN2A和TERTp变异可以进一步明确不同级别患者的预后和准确的预测哪些脑膜瘤患者容易复发，从而为后续脑膜瘤的辅助治疗提供依据。

脑膜瘤的预后除了与基因变异相关外，染色体拷贝数变异也与其预后和复发息息相关。如chr22q拷贝数缺失，NF2基因位于22q12.2染色体区段。22号染色体长臂缺失，通常与NF2 基因失活一起发生，是脑膜瘤中最常见的遗传异常；1p缺失是脑膜瘤中第二常见的染色体异常，1p拷贝数缺失与肿瘤进展相关，携带1p染色体缺失的脑膜瘤患者无论组织学分类属于哪种类型，其都比1p完整的脑膜瘤患者人群更容易复发。

不同级别脑膜瘤的染色体拷贝数变异

分子检测在脑膜瘤中不仅可以明确诊断还可以进行分子分型、评估患者预后、和预测患者肿瘤复发，因此应将脑膜瘤的分子检测纳入到日常临床诊断过程中。阔然基因是脑肿瘤分子诊断践行者，在平时临床检测服务过程中已经按照2021年中枢神经系统肿瘤分类指南推荐开展脑膜瘤相关基因的分子诊断。现向大家介绍一例脑膜瘤分子诊断案例。

刘某某，男，72岁，于2015年首次被诊断出患脑膜瘤，接受手术切除治疗，获得的肿瘤组织经病理分析后诊断为非典型脑膜瘤（WHO II级）。术后进行放疗，并进行定期复查，在2019年MR影像复查结果显示出现脑膜瘤复发，经过临床评估后进行复发脑膜瘤手术并予以放疗，患者家属和医生考虑复发时间短，开展了分子检测以明确预后；不幸的是在2021年复查过程中发现脑膜瘤出现第二次复发，手术切除脑膜瘤复发灶后，考虑再次开展分子检测，以寻求尝试靶向药物治疗。

患者家属在在第一次开展脑膜瘤分子检测时选择了阔然基因“脑膜瘤分子分型产品（CaptioX-M1）”，检测结果发现患者肿瘤组织中存在NF2基因突变（8号外显子p.E270*无义突变）和TERT启动子突变（c.-124C>T）。

研究表明TERTp突变是脑膜瘤不良预后相关的生物学标志，在WHO I/II/III级脑膜瘤中均有可能发生。TERTp突变在总体脑膜瘤中的发生率为4.5-11%。在间变脑膜瘤中则高达14%-23%。TERTp突变与脑膜瘤的进展及复发相关，同时与脑膜瘤的较短无进展生存期和总生存期相关。该患者检出了TERT启动子突变，提示预后较差，容易发生复发。此次的分子诊断结果验证和解释为什么WHO II级的该脑膜瘤患者在短时间（4年）内发生肿瘤复发。

该脑膜瘤患者二次复发后同样进行手术切除，考虑到常规的治疗方式获得的治疗效果并不理想，因此考虑尝试使用靶向药物，选择了阔然基因“脑膜瘤分型用药检测套餐（CaptioX-M2）”开展二次分子检测，二次分子检测结果显示肿瘤组织中存在与上次一样的突变基因（NF2和TERTp突变），CaptioX-M2套餐中不仅可以检测与脑膜瘤预后相关的基因突变，还能检测脑膜瘤肿瘤组织中的染色体变异，该患者检出了1p、14q、9p染色体拷贝数缺失变异（具体染色体区段如下表），研究表明14q、1p染色体缺失多发生在不典型脑膜瘤和间变性脑膜瘤中，14q缺失的脑膜瘤的肿瘤较大，14q的缺失的间变性脑膜瘤预后较差。合并有1p和14q缺失的非典型脑膜瘤的总生存期较差。9p缺失与高级别脑膜瘤相关性更强。9p缺失的脑膜瘤的生存期明显缩短。

同时根据2017年Lacent文章关于脑膜瘤的分子分型要点同时结合患者分子检测结果，可将该脑膜瘤患者开展6亚型的分子分型，通过整合该患者基因突变和染色体拷贝数变异信息，该患者分子分型属于预后最差的MC mal亚型。这充分解释了为什么WHO II级的脑膜瘤通过标准治疗后发生多次复发。

更重要的是，该患者在二次分子检测中除了发现与脑膜瘤预后和复发相关的突变基因外，还发现了一个与靶向药物相关的基因变异信息，分子检测报告发现该患者肿瘤组织中存在VEGFR2基因的拷贝数扩增。

通过文献检索我们发现有文章报道对3例携带有VEGFR2高表达的复发性脑膜瘤患者使用阿帕替尼药物治疗的案例研究。该案例研究结果表明携带VEGFR2高表达的3例复发性脑膜瘤患者接受阿帕替尼药物治疗后均出现部分缓解。这表明阿帕替尼药物在治疗VEGFR2过表达的复发性脑膜瘤具有抗肿瘤疗效。本案例中的复发脑膜瘤同样携带有VEGFR2的高表达，因此在常规治疗方式不佳的情况下，考虑可采用阿帕替尼药物的后线治疗。

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审稿人简介

陈宏教授

副主任医师，复旦大学附属华山医院虹桥院区病理科执行主任、神经外科研究所病理室副主任、病理科PCR实验室负责人

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会MDT学组委员

上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会委员

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会第一届中枢神经系统淋巴瘤学组委员

抗癌协会神经肿瘤委员会委员

中国垂体腺瘤协作组委员

上海市垂体瘤研究中心会员

上海市遗传学会会员

抗癌协会神经肿瘤委员会会员

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会华东地区诊疗联盟会员

“阔然生物医药科技（上海）有限公司（Shanghai KR Pharmtech, Inc. , Ltd.）”简称“阔然基因”成立于2015年，总部位于上海，致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案，包括癌症早期筛查、诊断与监测以及药物研发服务，拥有6款IVD产品注册申报储备，服务中国500余家医院和科研机构，建立了庞大的基因组数据库。阔然拥有上海和徐州双研发中心，两家医学检验实验室（CAP、CLIA标准建设）和精准医学技术研究院。凭借“产品+服务”模式开展肿瘤分子诊断、免疫微环境和病原微生物检测等业务。为临床医生对患者的诊疗提供一体化解决方案，实现“精准医疗践行者”的理念，推动我国医疗事业发展。2019年荣获“上海市高新技术企业”认定。

阔然精准诊疗脑肿瘤产品CaptioX-M是一款以NGS技术为基础的检测产品。CaptioX-M用于脑膜瘤的分子诊断，涵盖了脑膜瘤复发相关的67个基因（NF2、TERTp、CDKN2A/B、ARID1A和BIP1等）、预后相关的染色体（22q、1p、5、10等）拷贝数变异和潜在靶向治疗相关基因的信息，脑膜瘤CaptioX-M可用于脑膜瘤患者分子分型、预后评估和辅助医生制定治疗策略。

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