髓母细胞瘤的简便分型

西班牙巴塞罗那超级计算中心的Iker Núñez-Carpintero等通过多层网络聚类，确定最小基因集判断髓母细胞瘤亚型，不仅有助于理解髓母细胞瘤病理生理机制，而且为髓母细胞瘤的精确诊断和个体化治疗奠定理论基础。文章发表于2021年4月的《iScience》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Núñez-Carpintero I, et al. iScience. 2021 Mar 26;24(4):102365. doi: 10.1016/j.isci.2021.102365. eCollection 2021 Apr 23】

研究背景

髓母细胞瘤是常见的儿童期原发性中枢神经系统恶性肿瘤，生长速度快，恶性程度高，占所有儿童脑肿瘤的20%。分子诊断对于髓母细胞瘤有重要的临床意义，比如WNT亚型往往在标准治疗后预后较好，SHH亚型对一些小分子通路抑制剂更有效。近年来，多层网络是网络科学的新兴研究方向。西班牙巴塞罗那超级计算中心（BSC）的Iker Núñez-Carpintero等通过多层网络聚类，确定最小基因集判断髓母细胞瘤亚型，不仅有助于理解髓母细胞瘤病理生理机制，而且为髓母细胞瘤的精确诊断和个体化治疗奠定理论基础。文章发表于2021年4月的《iScience》在线。

研究结果

髓母细胞瘤根据基因表达谱可分为4种核心亚型：即WNT亚型、SHH亚型、G3亚型和G4亚型。作者查询PubTator Central（PTC）确定1387个人源基因，采用网络融合方法对一组带有蛋白质组学数据的髓母细胞瘤进行研究。首先在35例具有DNA甲基化、RNA测序、蛋白质组学和磷酸化组学数据的病例中，获取基因变化列表；同时将具有部分数据的患者作为验证集。对35例患者开展分层聚类分析，利用最小基因集选择多层群落的最佳轨迹。“最佳”是指最小基因集的特征，根据其代表性（参数l）及其轨迹的相似度（参数θ）,将具有最高准确度和Matthews相关系数（MCC）分配到4个核心亚型中，从而得到最高准确性（94.94%）和MCC（87%）的5个聚类：WNT亚型、SHH亚型、G4亚型、G3亚型和G3-G4亚型。这意味着仅需一小部分基因变化就能够准确区分各亚型。

验证集中的3例髓母细胞瘤患者分别属于G4亚型MB10和WNT亚型MB21和MB33。作者分别根据最佳θ参数和l参数计算出Jaccard指数（J），分别将这3例患者按上述方法区分亚型。MB10患者与MB22患者相似度最高（J=0.263），MB22属于G4亚型；MB21与MB33均属于WNT亚型。总之，作者发现在所有WNT、SHH和G4亚型患者中，最少的基因组合在每一层都可以独特地、特定地关联富集，而G3-G4和G3亚型富集相对欠佳。

在分子互作层面上，WNT亚型呈现4种蛋白质富集，分别是ACVR2A（参与激活素信号传导通路受体），ATP4A（一种细胞膜转运蛋白，也是Hedgehog信号通路的关键靶点），POU2F2（在脊髓发育中起重要作用）和RBM48（在多种癌症中扩增，并参与肿瘤细胞的凋亡过程）。SHH亚型呈现不同基因产物互作富集，包括两个原癌基因ETS1和JUND。G4亚型仅ARID4A互作。G3亚型存在与化疗抵抗有关的ABC转运体ABCA3、肌营养不良蛋白糖蛋白SGCB等互作富集。

在药物筛选层面上，G3亚型是唯一呈现独特富集的亚型；一氧化氮（NO）合成抑制剂（lubeluzole）对G3亚型有效。实验模型和G3亚型临床试验的结果，再次证实氧化应激在髓母细胞瘤中的作用。

代谢物层面上，WNT亚型中富集的代谢物有高铁细胞色素C、烟酰胺核苷酸、超氧银离子和5-核糖核苷酸。SHH亚型富集的代谢物有烟酸D-核糖核苷酸和泛酸。G4亚型富集的代谢物有硫酸盐。而G3亚型没有明显代谢物富集，G3-G4则呈现几种代谢物富集。

结论

该研究结果表明，通过蛋白质组学数据可准确地囊括四个不同髓母细胞瘤亚群。通过有效地降低维度、识别髓母细胞瘤亚群的最小基因集的方法非常简便。此外，使用多层网络可以分析基因集之间的联系，能够对患者不同亚群及其预后进行解释。分析群体间关联性对更好地描述患者关键驱动基因大有帮助。另一方面，患者的精确临床分层和多组学信息的完整性可以更好的优化和精确化亚群分子特征。

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。