替莫唑胺耐药性GBM细胞的代谢特征与化疗效果的相关性

印度科学与工业研究理事会国家化学实验室化学工程部的Selva Rupa Christinal Immanuel等研究肿瘤代谢和表观遗传学之间的相互作用，利用脑胶质瘤细胞生长过程的代谢途径缺陷应对化学疗法的耐药性，提供治疗胶质母细胞瘤的新方案。文章发表在2021年1月的《Nature Systems Biology and Applications》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Immanuel SRC, et al. NPJ Syst Biol Appl. 2021 Jan 8;7(1):2. doi: 10.1038/s41540-020-00161-7.】

研究背景

目前脑胶质瘤的治疗难点是肿瘤细胞复杂性和迅速出现的化疗耐药性。基因学组检测可以对药物有反应的肿瘤进行分类。脑胶质瘤细胞特征性增殖的部分原因是突变，部分是代谢网络不受控制和信号通路失调导致增殖稳态破坏。因此，代谢重编程及依据分子基础揭示脑胶质瘤细胞功能和化疗耐药性的相关性，至关重要。印度科学与工业研究理事会国家化学实验室化学工程部的Selva Rupa Christinal Immanuel等研究肿瘤代谢和表观遗传学之间的相互作用，利用脑胶质瘤细胞生长过程的代谢途径缺陷应对化学疗法的耐药性，提供治疗胶质母细胞瘤（GBM）的新方案。文章发表在2021年1月的《Nature Systems Biology and Applications》在线。

研究方法

研究者首先观察不同浓度的替莫唑胺（TMZ）对化疗敏感的U87MG细胞株和对化疗耐药的神经球细胞（NSP）的生长情况的影响。结果发现，TMZ浓度10μM时，两组胶质瘤细胞株的生长均未受影响。TMZ浓度从100μm逐步提高至750μm时，U87MG细胞株的生长速率逐渐降低，直至细胞死亡。但NSP生长速率仅轻度降低，无死亡。进一步研究显示，TMZ敏感和耐药的胶质瘤细胞有完全不同的代谢特征。

研究结果

为了解基因型如何驱动TMZ反应性和与生长相关的代谢重编程，研究者对U87MG和NSP胶质瘤细胞株的外显子组进行测序。在U87MG和NSP胶质瘤细胞株中，与底物吸收、中枢代谢、电子转运链（Electron Transfer Chain，ETC）、呼吸和生长相关的信号基因均有突变。U87MG胶质瘤细胞株中，电子运输链或氧化磷酸化基因在复合体II（sdhA）和复合体III（CYC1）中有广泛突变。ATPase（ATP4A）在NSP中具有独特的突变。鸟氨酸脱羧酶（ODC1）调节多胺合成及相关细胞生长的控制因子OAZ1，仅在U87MG细胞株中发生突变。ACO1是乌头酸酶的同工酶，带有一个错义突变，致使NSP中柠檬酸或异柠檬酸积累的增加，这可能造成IDH1基因表达提高。

随后，该研究运用基于约束的代谢模型，预测替莫唑胺耐药细胞在中枢代谢途径中的通量分布。通过计算机模型重新编程U87MG和NSP胶质瘤细胞株中的糖酵解、TCA循环、叶酸和苹果酸或天冬氨酸穿梭的途径。细胞株中通量分布的药物依赖性的差异明显。叶酸途径（包括丝氨酸和甘氨酸代谢）在U87MG细胞株中具有较高的通量率，表明对甲基化和TMZ敏感度增加。NSP耐药细胞株比TMZ敏感细胞株U87MG更依赖电子运输链。研究者使用电子转运链抑制剂鱼藤酮（Rotenone）治疗U87MG和NSP胶质瘤细胞株，发现鱼藤酮在低浓度时就对TMZ耐药性NSP细胞株有杀伤力，其IC50值仅为5nM，比IC50值1.8mM的U87MG低三个数量级。

结论

综上所述，基于约束的综合分析方法确定电子转运链对NSP胶质瘤细胞株生存的关键作用。该研究提示电子转运链抑制剂鱼藤酮（Rotenone）可能作为TMZ耐药细胞株NSP的替代化疗药物。

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