H.M.，海马体和记忆

1953年，27岁的严重癫痫患者亨利·莫莱森接受了内侧颞叶切除手术，自他年幼的一场自行车事故起就时常发作的癫痫终于得到了缓解，然而他的记忆却永远定格在了27岁。术后的亨利患上了严重的失忆症：尽管童年的场景历历在目，他却无法形成新的记忆——一个进入病房和他交谈的人，几分钟后再找他就已经被遗忘了。术前一到两年的记忆也受到了不同程度的损失。这样的病情提示了神经科学家，被切除的脑区可能掌管记忆功能。接受了与亨利类似的切除手术的患者中，有的出现了类似的症状，有的则没有。通过将他们大脑中被切除的具体区域做对比，科学家定位到了大脑中的记忆中枢，即我们今天熟知的海马体。亨利在此后的一生中不断接受科学家对其脑功能的研究，直至2008年以82岁高龄去世，为学界做出了巨大贡献。

尽管海马体的损伤会影响记忆的形成，但不是所有形式的记忆都被影响了。比如程序记忆（吃饭，系鞋带的流程）和工作记忆（短时间内记住并回忆一串电话号码）都不在受影响的范围内。然而，更长时间范围中的记忆：情景记忆（“你把钥匙放在哪里了？”）和语义记忆（“钥匙是什么？”）的形成与固化都依赖于海马体，这也是为什么亨利记不住来访的客人。功能上的复杂性要求研究者不能简单地说“海马体负责记忆”，而要将海马体的功能细化，进行更精确的描述，以期理解背后的神经机制。

海马体和空间

在对动物海马体的研究中，研究者们发现了先前在对亨利的研究中没有发现的，海马体的另一面：对空间的表征。早在1971年，约翰·奥基夫等人在大鼠探索环境的同时记录了海马体中单个神经元的电生理信号。他们发现，海马体中的一些细胞只在大鼠经过空间中特定位置的时候发放——就像GPS定位一样，通过这些细胞的发放，研究者（当然还有大鼠自身）可以反推大鼠在空间中的位置。研究者们将海马体中的这些细胞称为位置细胞，并推断它们在空间探索中扮演了定位和导航的作用。后续的研究还发现，在一定的时间范围内，当动物回到熟悉的环境中时，位置细胞会在同样的地方发放，证明动物在大脑中记住了这个环境。

当然，只有位置的表征不足以形成一个完整的GPS定位系统——速度信息和位置信息一样重要。在行车导航的时候，导航系统可以通过位置的变化来推断速度，然而海马体中的位置细胞本身并不表征关于空间大小和距离的信息。在2005年，莫索尔夫妇的实验室在海马体的上游，内嗅皮层中发现了一群在空间中网格节点状的位置发放的细胞。当大鼠向某一个方向移动时，这些细胞每隔一段距离就会发放，但是根据每个细胞特定的网格方向和网格间距，发放间隔的距离会有所不同。自然而然，这些细胞被称为网格细胞，它们的存在补足了位置细胞缺失的信息，后续实验更证明了它们对位置细胞的位置区域形成有重要作用。

为了表彰上述科学家对海马体功能研究的贡献，2014年的诺贝尔生理学/医学奖颁给了奥基夫和莫瑟尔夫妇。在他们的研究之后，还有其他研究者在海马体及周边发现了在空间中某一段边缘发放的边缘细胞，只在朝向特定方向时发放的头部朝向细胞等等，进一步丰富了对海马体空间表征的理解。

另一个有力的证据即是海马体中的重播现象。同时记录海马体中的多个位置细胞，研究者们发现，当大鼠处于静止或睡眠状态时，即使大鼠自身没有移动，这些位置细胞会依据平时发放的位置在空间上的顺序而高速依次发放，好像在“重播”一段空间上的路径。一方面，许多神经科学家认为海马体中的重播现象是一种记忆固化的机制——通过反复重演一段路径来固化对这段路径的记忆；另一方面，重播现象存在这个事实本身可能就说明海马体的结构支持空间，乃至更复杂的概念的序列存储。海马体何以实现这样的功能？具体的神经机制还在分析和推理阶段。在进化上，也许其最初且主要的目的是为了表征空间信息，以支持更复杂的生物导航，但由此生出的结构在高等哺乳动物中支持了更多信息和概念的有序表征，并且形成与之相关的记忆。

空间和抽象知识的联合表征

在最近发表于自然杂志的一篇研究中，研究者们通过双光子钙成像对小鼠海马体的上层CA1区域进行了观测，得到了小鼠海马体中的神经活动。与此同时，为了保证成像过程中小鼠不会剧烈运动，小鼠通过虚拟现实设备来探索一个T形的迷宫。迷宫分为一条主道和主道尽头向左右的岔路：小鼠经过主道时，两侧会随机出现视觉提示；小鼠到达岔路口时，要通过比较过程中左右视觉提示的多少来向左或向右转弯。成功向视觉提示多的那一侧转弯会获得奖励。这个实验范式将空间导航和决策结合在了一起。

研究者感兴趣的是：空间的表征和决策的累积两者是如何同时在海马体中被表征的？一种可能是，一部分细胞的发放和小鼠在虚拟环境中所处的空间位置有关（位置细胞），而另一部分细胞的发放表示左侧和右侧视觉提示的累积，并决定了老鼠向左或是向右转弯。当然，神经元之间不一定要明确分工，一心多用也是神经元的拿手好戏：海马体中的单个细胞可以同时表征空间位置和证据的累积。在前一种情况下，海马体中的位置细胞会可靠地在固定位置发放，而在后一种情况下，位置细胞的发放会随着不同的左右证据积累受到扰动。实验结果显示：和单纯的左右转弯相比，加上了证据决策这一维度后，位置细胞的发放确实变得更不稳定。研究者们又进一步通过计算两种情况下的互信息证明了确实有神经元同时表征了位置的信息和决策的信息。

更令研究者惊讶的是，通过对神经元活动的降维分析，研究者们发现神经元的群体活动可以用较少的维度来表示。简单来说，假设一段数据记录到了N个神经元，每个时刻的神经元活动状态可以表示成N维空间中的一个点（每个维度即是一个神经元的发放强度）。想象在一个三维空间里，所有的点都集中在一个平面上，那么就可以把三维的数据压缩到二维，这是传统的线性降维方法。在非线性降维中，假设三维空间中所有的点都集中在一个曲面上，那么同样可以进行降维。不同于传统的主成分分析（线性降维），研究者们使用了非线性降维方式，发现用约5个维度即可较好地表征约450维的神经元活动。换言之，神经元在这个任务中的活动比人们通常想象的要更加协调。研究者们还发现，小鼠在任务中不同的空间和决策状态在这个低维空间中都是有序排列的，这说明海马体对空间和对各种抽象信息的表征是联合完成的，而不是分别完成的——看似截然不同的两种信息，被海马体神经元的同一种编码写就。最后，不同实验动物个体中得到的空间和决策状态的几何排列也是高度相似的，这样不同个体间的“心灵相通”似乎真正意义上证明了不同的生物可以对同一个客体产生高度相同的主观理解。

虽然海马体在空间认知和抽象概念认知上的重要作用早已达成共识，这项工作用巧妙的实验范式和分析方法将两者在海马体中的实现统一了起来。这也提示我们，大脑中神经网络的灵活多变并不流于表面，相同的区域可以用同样的方式处理迥然不同的信息。这样的工作方式也常常挫败研究者们对大脑工作简单的模块化和流程化的构想。