第二代BTK抑制剂治疗PCNSL的临床II期试验

日本东京国立癌症中心医院神经外科的Yoshitaka Narita等开展I/II期临床研究，确认替拉鲁替尼的安全性、耐受性、疗效和药代动力学，并探讨复发性/难治性PCNSL患者的分子遗传学特征。结果发表在2021年1月的《Neuro-Oncology》杂志。

——摘自文章章节

【Ref: Narita Y, et al. Neuro Oncol. 2021 Jan 30;23(1):122-133. doi: 10.1093/neuonc/noaa145.】

研究背景

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤，有时波及眼睛和脑脊液。95% PCNSL病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL），以生发中心B细胞（germinal center B-cell-like lymphoma，GCB）类型为主，通常预后差。替拉鲁替尼（ONO/GS-4059，Ono Pharmaceutical）是第二代有效、选择性高、不可逆的口服BTK激酶抑制剂。欧洲一项I期试验，评估其对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的耐受性和安全性。B-NHL和CLL患者对替拉鲁替尼的最大耐受剂量（MTD）分别为480mg（q.d.）和600mg（q.d.）。日本开展针对复发性/难治性B-NHL和CLL的I期试验，研究替拉鲁替尼的安全性和有效性，均未观察到明显的剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT）；患者在接受替拉鲁替尼剂量480mg（q.d.）和300mg（bid）时耐受性依旧良好。日本东京国立癌症中心医院神经外科的Yoshitaka Narita等开展I/II期临床研究，确认替拉鲁替尼的安全性、耐受性、疗效和药代动力学，并探讨复发性/难治性PCNSL患者的分子遗传学特征。结果发表在2021年1月的《Neuro-Oncology》杂志。

研究方法

研究纳入44例Karnofsky评分≥70和主要器官功能正常的复发性/难治性PCNSL患者，I期试验接受替拉鲁替尼320mg（q.d.）或480mg（q.d.）口服。28天内设计剂量递增评估剂量限制性毒性；II期试验在禁食下服用替拉鲁替尼480mg（q.d.）。

研究结果

结果显示，20例、7例和17例患者分别服用替拉鲁替尼320mg、480mg和禁食下480mg，未观察到明显的DLT；服用480mg均未达到最大耐受剂量。服药过程中，常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症（9.1%），淋巴细胞减少、白细胞减少和多形性红斑（各6.8%）。1例服用480mg（q.d.）的患者发生5级不良事件（肺孢子菌肺炎和间质性肺病）。独立审查委员会评估的总缓解率的ORR=64%，中位无进展生存期（PFS）为2.9个月。使用320mg剂量的ORR=60.0%，5例出现完全反应或未证实的完全反应（CR/CRu），中位PFS为2.1个月。使用480mg剂量的ORR=100.0%，4例CR/CRu，中位PFS为11.1个月。禁食下服用480mg剂量的ORR=52.9%，6例CR/CRu，中位PFS为5.8个月。另外，CARD11、MYD88和CD79B突变与相应野生型患者相比，ORR相似。

结论

最后研究者得出结论：替拉鲁替尼能够有效治疗复发性/难治性PCNSL患者。

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