DNA同源重组修复缺陷可作为晚期脊索瘤的治疗靶点

德国癌症研究中心的Stefan Gröschel等通过全外显子组和基因组测序发现11例晚期脊索瘤可能存在缺陷性同源重组DNA修复和影响HR相关基因变化的基因组模式，例如BRCA2、NBN、CHEK2缺失和病原种系变异。在72.7%的标本中出现HR缺陷相关的突变特征，与基因组不稳定性共发展，文章发表在2019年4月的《Nature Communications》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Gröschel S, et al. Nat Commun. 2019 Apr 9;10(1):1635. doi: 10.1038/s41467-019-09633-9.】

研究背景

脊索瘤是来源于胚胎脊索残余物的少见肿瘤，常位于颅骨底部和脊柱尾骶骨。脊索瘤的一线治疗是手术切除和放疗。由于大多数脊索瘤都靠近重要结构，特别是在颅底，因此很难局部控制，复发率大于50%。而且，30%-40%的病例可发生局部或远处转移。由于脊索瘤通常对常规化疗耐药，因此晚期的全身治疗极为困难。目前，PDGFRA/B、EGFR或mTORC1的几种靶向药物在脊索瘤中已取得较好的稳定病情的效果。从病理生理上来说，一种能阻滞驱动脊索瘤进展，并且在大多数正常成人组织中不表达的脊索转录因子brachyury具靶向脊索瘤细胞的治疗潜力。但是转录因子很难被小分子抑制。因此，迫切需要有新的治疗方法改善脊索瘤患者的临床预后。同时，散发性脊索瘤的基因组研究可能为靶向治疗提供新的切入点，但目前尚不完全清楚。最近，德国癌症研究中心（DKFZ）的Stefan Gröschel等通过全外显子组和基因组测序发现11例晚期脊索瘤可能存在缺陷性同源重组（HR）DNA修复和影响HR相关基因变化的基因组模式，例如BRCA2、NBN、CHEK2缺失和病原种系变异。在72.7%的标本中出现HR缺陷相关的突变特征，与基因组不稳定性共发展，文章发表在2019年4月的《Nature Communications》在线。

结论

难治性脊索瘤患者全基因组分析显示，PARP1 p.T910A突变可破坏自抑制性PARP1螺旋结构域。PARP抑制剂Olaparib对HR缺陷细胞较敏感，可使难治性脊索瘤得到长期临床稳定（图1）；但长期使用后，出现PARP1位点的突变，产生耐药（图2）。上述发现揭示脊索瘤的治疗机会，有助于对PARP抑制剂耐药性的潜在机制深入了解，值得进一步探索。

图1. 1例侵袭性脊索瘤。左图为治疗前MRI成像；中图为使用伊马替尼治疗6个月后，可见肿瘤未受控制，继续增长；右图为使用Olaparib治疗5个月后，可见肿瘤维持稳定，未再继续生长。

图2. 应用Olaparib治疗脊索瘤发生耐药性。a.Olaparib治疗7个月（疾病稳定；左图）和10个月（疾病进展；右图）后的MRI成像。b.在进展时活检取样，行全基因组测序。通过Sanger测序发现PARP1外显子20中的错义突变。c、d、e.与DNA结合的p.T910A突变PARP1的结构图。

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。