抑制2-羟基戊二酸（D-2HG）可导致代谢重编程和胶质瘤IDH1突变 - 脑医汇 - 神外资讯

美国密西根大学医学院神经外科的Padma Kadiyala等对mIDH1胶质瘤小鼠模型的研究发现，单独应用IDH1-R132H抑制剂或与放射治疗联合替莫唑胺的标准治疗方案共同治疗，可以延长了mIDH1胶质瘤小鼠的中位生存期，并产生抗胶质瘤免疫力。其结果发表在2021年2月的《The Journal of Clinical Investigation》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Kadiyala P, et al. J Clin Invest. 2021 Feb 15;131(4):e139542. doi: 10.1172/JCI139542.】

研究背景

在浸润性神经胶质瘤中，20%-25%存在异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变。该突变导致氨基酸残基132（R132H）处的精氨酸（R）替换为组氨酸（H）。IDH1-R132H突变（mIDH1）可与以下遗传改变同时发生：①1p/19q共缺失和少突胶质细胞瘤的TERT启动子突变；或②抑癌蛋白53（TP53）基因失活和星形细胞瘤中缺乏ATRX基因的功能突变。但是迄今为止，尚无PD-1/PD-L1免疫检查点阻断在携带IDH1-R132H并包含ATRX和TP53缺失的神经胶质瘤模型中疗效的研究。美国密西根大学医学院神经外科的Padma Kadiyala等对mIDH1胶质瘤小鼠模型的研究发现，单独应用IDH1-R132H抑制剂或与放射治疗联合替莫唑胺的标准治疗方案（SOC）共同治疗，可以延长了mIDH1胶质瘤小鼠的中位生存期，并产生抗胶质瘤免疫力。其结果发表在2021年2月的《The Journal of Clinical Investigation》在线。

研究结果

作者首先依据mIDH1促使NADPH依赖的α-酮戊二酸还原合成代谢物D-2-羟基戊二酸酯（D-2HG）的增多，确定抑制D-2HG的产生使IDH1突变型神经胶质瘤对放疗敏感并诱导免疫性细胞死亡（ICD）。作者发现，IDH1突变抑制剂AGI-5198联合放疗在IDH1突变型小鼠神经球和人胶质瘤细胞中诱导ICD。随后，研究肿瘤D-2HG产物在体内被IDH1突变抑制剂AGI-5198作用时，观察到采用AGI-5198或AGI-5198联合放疗的IDH1突变型神经胶质瘤移植到小鼠体内后，可以产生抗神经胶质瘤的免疫记忆。

以往研究表明，与IDH1突变型胶质瘤相比，IDH1野生型胶质瘤高表达PD-L1。作者检测IDH1突变型与IDH1野生型小鼠神经胶质瘤和体内免疫细胞的PD-L1表达水平，发现使用AGI-5198治疗IDH1突变型胶质瘤时，PD-L1表达增高到与IDH1野生型胶质瘤相当的水平，提示IDH1-R132H抑制可特异性影响IDH1突变型胶质瘤细胞的PD-L1表达。

鉴于应用AGI-5198处理后，IDH1突变型胶质瘤细胞中PD-L1表达增加，并且细胞中的MGMT甲基化状态也很高。作者随后研究AGI-5198疗法与SOC和抗PD-L1联合使用（aPD-L1）免疫检查点抑制剂治疗IDH1突变型胶质瘤的小鼠表明，联合治疗可以显著延长小鼠的生存时间，明显缩小肿瘤体积，并且显著增加CD8+T细胞浸润比例。

结论

最后作者指出，抑制2-羟基戊二酸后，神经胶质瘤产生新的代谢重编程。新的代谢重编程有可能引发抗IDH1突变型胶质瘤的免疫力，从而延长载瘤小鼠的生存时间和增强抗肿瘤免疫记忆。同时，作者的研究结果还支持IDH1-R132H抑制剂与SOC和aPD-L1免疫检查点抑制剂相结合的临床治疗方案，应用于TP53、ATRX失活突变情况下表达IDH1-R132H的神经胶质瘤。

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。